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Jeff CarrollPor Dr Jeff Carroll Editado por Dr Tamara Maiuri Traducido por Dr Felix Moruno Manchon

Un reciente estudio en ratones de una droga conocida como CTEP sugiere que la droga es sorprendentemente útil para los ratones con síntomas parecidos a los pacientes de la enfermedad de Huntington (EH). Es una buena noticia porque sugiere que un proceso del cerebro bien conocido puede ser una diana útil para futuras investigaciones en la EH.

# Atareada como una célula del cerebro

La EH está causada por una mutación en un gen que los investigadores oficialmente llaman HTT, pero nosotros lo llamamos a veces como el gen EH. Este gen está en cada célula de cada persona. Sin embargo, la EH ocurre cuando unas células específicas del cerebro fallan y mueren.

Una función de la neurona es comunicarse con otras neuronas mandando pequeños mensajes químicos de una célula a otra
Una función de la neurona es comunicarse con otras neuronas mandando pequeños mensajes químicos de una célula a otra

¿Cómo puede un gen mutante cuyo producto se encuentra en todas células solo afectar a específicas células del cerebro? Sinceramente, nadie está completamente seguro, pero las vulnerables células cerebrales - llamadas neuronas - tienen un número de características especiales que las hacen vulnerables.

Una de estas características más importantes es que nuestras neuronas son altamente especializadas en hacer básicamente un único trabajo. Este trabajo es comunicarse con otras neuronas enviando pequeños mensajes químicos de una célula a otra. Es como un parloteo químico que permite a nuestros cerebros tomar la información, procesarla y ejecutar nuestro comportamiento.

Esta comunicación química – oficialmente conocida como neurotransmisión - no es sólo importante, sino muy costosa. Las neuronas en el cerebro están constantemente trabajando muy duro, quemando energía a un ritmo asombroso. Tu cerebro sólo representa el 2% de tu peso corporal, pero consume sobre el 25% de tu azúcar en sangre. En términos de energía, nuestras pobres pequeñas neuronas están básicamente corriendo una maratón cada día, durante toda nuestra vida.

Demasiada excitación

La comunicación entre neuronas se basa en pequeñas cantidades de químicos que flotan en el espacio entre dos neuronas. Debido a que estos químicos transmiten mensajes entre las neuronas, los científicos los llaman neurotransmisores.

El neurotransmisor más importante en el cerebro es un químico llamado glutamato. En nuestro cerebro, el glutamato es una señal que activa, o excita, las neuronas sobre las que se depositan. Esto es realmente importante para la EH - muchos investigadores creen que la EH puede surgir por un proceso conocido como excitotoxicidad. La palabra es un trabalenguas, pero la idea es bastante simple - las neuronas que están sobreexcitadas enferman y mueren.

«En términos energéticos, nuestras pobres pequeñas neuronas básicamente corren un maratón cada día, durante toda nuestra vida. »

Es un poco como nuestro sentido del oído - nuestros oídos son muy buenos para detectar ruidos en nuestro ambiente, pero si permanecemos cerca de un enorme avión que despega, el sonido es tan fuerte que nuestros oídos serán dañados. Muchos científicos creen que ciertas neuronas, muy adentro del cerebro de la gente con la mutación de la EH, padecen algo parecido como estar cerca de un avión, y que la EH ocurre cuando esas neuronas son sobreexcitadas hasta la muerte.

Basado en estas ideas, a mediados de los 2000 varios grupos de investigadores trataron ratones modelos de la EH con drogas que bloquean un receptor de glutamato específico - llamado mGluR5 - y encontraron importantes mejorías. En este sentido, las drogas que bloquean los receptores de glutamato son un poco como tapones de los oídos, pero para neuronas sobreexcitadas.

A corto plazo

Debido a que esta idea fue tan atractiva para los investigadores que estudiaban enfermedades del cerebro, compañías farmacéuticas desarrollaron un gran número de potenciales drogas para bloquear los receptores de glutamato, incluído mGluR5.

El gigante de las drogas Novartis realizó una prueba en pacientes de la EH con una droga que bloquea mGluR5 llamada AFQ056. El ensayo fue corto - 32 días - y se enfocó en la cuestión de si la droga mejoraba los síntomas en los pacientes de la EH.

A corto plazo, no lo hace. Así que Novartis detuvo la investigación de AFQ056 para la EH.

Los compuestos que bloquean los receptores de glutamato son como tapones para los oídos para las neuronas sobreexcitadas
Los compuestos que bloquean los receptores de glutamato son como tapones para los oídos para las neuronas sobreexcitadas

Sin embargo, la idea de reducir la excitotoxicidad como una forma para tratar la EH no se ha eliminado del todo. Un número de investigadores sigue creyendo que bloquear la excitotoxicidad puede ser beneficiosa en la EH, si se hace de la forma correcta.

A largo plazo

Un reciente estudio del laboratorio de Stephen Ferguson en la Universidad de Ottawa comprobó si otro bloqueador de mGluR5, llamado CTEP, podría ser beneficioso en ratones modelo de la EH. Desarrollaron un estudio bien diseñado que incluía un gran número de ratones tratados con CTEP en dos formas diferentes - durante un corto periodo de tiempo (una semana), y durante un prolongado periodo de tres meses.

Basado en cómo los investigadores piensan que la excitotoxicidad funciona, el tratamiento con drogas como CTEP tal vez deba ser prolongado para mostrar algún tipo de beneficio. Si esto es cierto, indicaría que el ensayo de AFQ056 con humanos podría haber fallado porque el tratamiento simplemente no fue lo suficientemente largo para observar un efecto.

Al comparar el tratamiento con CTEP en los ratones EH a corto y a largo plazo, el equipo de Ferguson fue capaz de estudiar esta cuestión con más detalle.

Observaron que los problemas de movimientos en los ratones EH tratados con CTEP durante un largo periodo de tiempo mejoraban significativamente más que cuando eran tratados solo por un corto periodo de tiempo. De forma parecida, cuando se realizaron los tests cognitivos, los ratones EH tratados con CTEP mejoraron, y el tratamiento crónico dió mayores beneficios.

«El tratamiento con compuestos como CTEP puede que deba ser prolongado para mostrar un beneficio. »

Al final del estudio, el laboratorio de Ferguson examinó los cerebros de todos los ratones. El cerebro de los ratones modelo de la EH, como el de los pacientes, acumula montones de basura celular que pueden ser vistos usando un microscopio. Los ratones crónicamente tratados con CTEP mostraron una reducción en esas pilas de basura, e incrementaron los signos que un sistema de eliminación de la basura celular llamado autofagia estaba funcionando.

Optimismo renovado

Estos resultados prueban que bloqueando mGluR5 con drogas como CTEP pueden ser beneficiosas para el desarrollo de los síntomas de la EH en ratones. El hecho de que el tratamiento a largo plazo fuera mejor que el tratamiento a corto plazo en los ratones sugiere que merece la pena evaluar esta clase de drogas en los pacientes de la EH con una proyección de tiempo más larga que la primera prueba realizada por Novartis.

Este estudio con ratones muestra la utilidad de los modelos animales de la EH, donde podemos experimentar con esta clase de ideas que sería demasiado caro o éticamente comprometido de hacer en pacientes de la EH. El laboratorio de Ferguson le ha hecho un favor al campo de la EH al mantener abierta esta vía potencial de tratamiento.

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