¿Nuevos experimentos aclaran el papel de la SIRT1 en la EH, o no?

Los biólogos están muy entusiasmados con una proteína llamada SIRT1: activarla parece prolongar la vida. ¿Podría la activación de esta notable proteína ayudar con la EH? Nuevos experimentos en ratones sugieren que la activación de la SIRT1 podría ser un buen objetivo para los fármacos contra la EH, pero otros investigadores piensan lo contrario.

SIRT1, esperanza de vida y controversia

Una de las áreas más populares de la biología últimamente es la ciencia de la ‘extensión de la vida útil’. Es una historia curiosa y que destaca el hecho de que los científicos, que se supone que son completamente objetivos, son tan susceptibles como todos los demás a dejarse llevar por la emoción.

Durante décadas, los científicos han sabido que reducir la cantidad de calorías que come un animal prolonga su vida útil, a veces drásticamente. En la década de 1990, los científicos identificaron una serie de genes que subyacen a este efecto de prolongación de la vida.

Uno de estos llamados ‘genes de la longevidad’ se conoce como SIRT1. Tener copias adicionales de SIRT1 prolonga significativamente la vida útil de las levaduras y los gusanos. Aún más emocionante, David Sinclair, del Instituto de Tecnología de Massachusetts, descubrió moléculas que activan la SIRT1, incluida una llamada resveratrol. El resveratrol es bien conocido como un compuesto del vino tinto que activa la SIRT1, lo que podría prolongar la vida útil.

Después de toda esta emoción inicial, la historia de la SIRT1 se complicó. Otros científicos han informado de que añadir copias adicionales de SIRT1 no prolongaba su vida útil, como se había demostrado anteriormente. La compañía farmacéutica GlaxoSmithKline pagó 720 millones de dólares estadounidenses a una compañía para desarrollar fármacos que activaran la SIRT1. Pero después de la adquisición, comenzaron a publicarse datos que ponían en duda la utilidad de los fármacos.

Los posibles efectos de la SIRT1 en la salud humana y la esperanza de vida son extremadamente interesantes, pero las controversias en el área sugieren un enfoque cauteloso.

SIRT1 y enfermedad de Huntington

Dado que se ha sugerido que la activación de la SIRT1 ayuda con el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento, como la diabetes y las enfermedades cardíacas, los científicos se preguntaron si también podría ayudar con la EH.

En los primeros experimentos, los científicos dieron copias adicionales de SIRT1 a gusanos y moscas que portaban genes de huntingtina mutantes. Al igual que los humanos con EH, estos animales pierden células cerebrales gracias a este gen mutante.

Los resultados fueron contradictorios: más SIRT1 protegió las células cerebrales en los gusanos, pero no se observó ningún beneficio en las moscas tratadas de manera similar.

Si bien los gusanos y las moscas son útiles para modelar algunos aspectos de la pérdida de células en la enfermedad de Huntington, son muy diferentes de las personas. Los científicos confían en mamíferos como ratones y ratas para crear modelos más precisos de la EH.

Dado todo el entusiasmo en el campo sobre la SIRT1, varios grupos trabajaron juntos para cambiar los niveles de SIRT1 en 3 modelos de ratón diferentes de la enfermedad de Huntington. Los resultados de todo este trabajo se acaban de publicar en dos artículos en la revista Nature Medicine.

SIRT1 en modelos de ratón de la EH

Grupos dirigidos por Wenzhen Duan en la Universidad Johns Hopkins en Baltimore dieron genes SIRT1 adicionales a ratones con EH. Utilizaron dos modelos de ratón diferentes para ser más cautelosos: buscar de más maneras debería brindar cierta tranquilidad de que los efectos observados son reales.

Descubrieron que la SIRT1 adicional prevenía parcialmente la pérdida de células cerebrales y la torpeza en los ratones. Los efectos no fueron completos: los ratones no fueron ‘curados’ de la EH, pero sí mostraron mejoras definitivas. Sin embargo, sorprendentemente, la SIRT1 adicional no hizo que los ratones vivieran más tiempo: los ratones aún murieron prematuramente gracias a la EH, incluso cuando tenían más SIRT1.

Otro grupo de científicos, dirigido por Dimitri Krainc en el Hospital General de Massachusetts en Boston, también examinó el efecto de la SIRT1 adicional, en otro modelo de ratón. Llevaron a cabo experimentos similares al grupo de Duan, dando a los ratones SIRT1 adicional. Luego fueron un poco más allá y examinaron lo que sucede con los ratones con EH cuando se elimina algo de SIRT1.

Los resultados de Krainc con SIRT1 adicional son ligeramente diferentes a los del grupo de Duan, que trabaja en diferentes modelos de ratón. El equipo de Krainc descubrió que la expresión de SIRT1 adicional no ayudaba a la torpeza observada en los ratones, pero sí los hacía vivir más tiempo. Esto es lo opuesto a los hallazgos de Duan, que sugirieron que los ratones tenían síntomas mejorados, pero no una vida útil mejorada. Pero en ambos casos, la SIRT1 adicional salvó a las células cerebrales de morir en ratones con EH.

En los cerebros de pacientes con EH y ratones, se observan grupos de proteína huntingtina llamados ‘agregados’. El grupo de Duan no observó ningún efecto de la SIRT1 adicional en el número de estos agregados, mientras que el grupo de Krainc sí vio números reducidos en sus experimentos.

El grupo de Krainc luego intentó eliminar algo de SIRT1 de sus ratones. Estos ratones se veían algo peor que los ratones con EH normales. Eso es lo que predecirías si la SIRT1 está ayudando a defender las células cerebrales en la EH. Pero estos resultados siguen siendo un poco confusos, porque eliminar la SIRT1 también fue malo para los ratones normales.

Para resumir: ambos grupos observaron algunos beneficios de la SIRT1 en ratones con EH, pero la naturaleza de estos beneficios no fue idéntica de un modelo a otro.

¿Deberíamos realmente inhibir la SIRT1?

Dado todo esto, parece que la activación de la SIRT1 podría ser un enfoque útil para tratar la EH. Pero antes de que empiece a beber vino tinto a raudales, es posible que desee considerar los esfuerzos de Siena Biotech.

Siena es una empresa de biotecnología en Italia con interés en desarrollar fármacos para la enfermedad de Huntington. Un ensayo europeo en curso llamado PADDINGTON está probando un fármaco diseñado para reducir el efecto de la SIRT1, en lugar de aumentarlo.

Basándose en sus propios experimentos, incluido el trabajo en ratones con EH, los científicos de Siena creen que reducir la actividad de la SIRT1 podría ayudar a las células a eliminar la proteína huntingtina mutante que causa la EH. Esto es consistente con el trabajo de Larry Marsh y sus colaboradores en la Universidad de California, Irvine, quienes han demostrado que la reducción de los niveles de SIRT1 en las moscas de la fruta las protege del daño causado por la proteína huntingtina mutante.

El grupo de Duan sugiere en su estudio de ratones SIRT1 que cambiar los niveles de la proteína huntingtina mutante puede no ser necesario para ver efectos beneficiosos. Cuando les dieron a los ratones más SIRT1, sus síntomas mejoraron, sin cambiar los niveles de proteína huntingtina mutante.

Es difícil ver cómo Siena Biotech y el grupo de Duan pueden tener razón sobre cómo la SIRT1 afecta los niveles de la proteína huntingtina mutante. Una posible explicación para el conflicto es que, a diferencia de agregar o eliminar copias de genes, un fármaco que está dirigido a un objetivo particular a menudo afecta a varios otros también; o un fármaco puede inhibir algunas formas de una proteína pero no otras.

Conclusiones

Si todo esto suena un poco confuso, lo es. Las personas que trabajan con modelos de ratón saben que los resultados a veces son desconcertantes porque no entendemos perfectamente cómo funciona el cerebro. Si lo hiciéramos, no tendríamos tantas enfermedades cerebrales incurables.

Pero todavía son los primeros días para la SIRT1 y la enfermedad de Huntington y, en la ciencia de vanguardia, es bastante común ver hallazgos aparentemente contradictorios publicados por diferentes grupos. Publicar y comparar resultados, tratar de averiguar por qué difieren los resultados y luego llevar a cabo más experimentos es una forma importante en que la ciencia resuelve este tipo de misterios.

En general, los efectos de la activación de la SIRT1 descritos por estos grupos deben estudiarse más a fondo. Los resultados preliminares del ensayo europeo también serán una lectura interesante.

Si se pueden desarrollar fármacos que activen la SIRT1, esos fármacos deben probarse en animales con EH para ver si los beneficios se mantienen. Solo entonces las personas deberían considerar los ensayos en humanos para probar esta idea emocionante, pero controvertida.

Este artículo se actualizó el 25 de enero de 2012 para incluir la mención de datos publicados en moscas de la fruta que respaldan la idea de la inhibición de la sirtuina, y para aclarar las comparaciones entre los estudios.

Saber más

• Artículo que describe el trabajo del laboratorio de Duan con la SIRT1 en los modelos de ratón N171 y BACHD de la EH (el artículo completo requiere pago o suscripción)
• Artículo que describe el trabajo del laboratorio de Krainc con la SIRT1 en el modelo de ratón R6/2 de la EH (el artículo completo requiere pago o suscripción)
• Artículo de noticias de Nature que cubre la controversia sobre la SIRT1 en la extensión de la vida útil
• Sitio web del ensayo PADDINGTON
• Editorial en Nature Biotechnology que explica la controversia sobre los fármacos diseñados para activar la SIRT1 (el artículo completo requiere pago o suscripción)