¿Podrían las células madre mesenquimales administrar fármacos de silenciamiento génico?
Las células madre pueden administrar fármacos de silenciamiento génico de la EH a las células en una placa de Petri. ¿Necesitamos otra tecnología de administración?
Mucha gente considera el silenciamiento génico como la mejor terapia candidata para la enfermedad de Huntington. Un grupo dirigido por la Dra. Jan Nolta ha descrito un nuevo método para introducir fármacos de silenciamiento en las células en una placa de Petri utilizando células madre modificadas de la médula ósea. ¿Ofrece este nuevo enfoque ventajas sobre las tecnologías existentes?
Silenciamiento génico
Como la mayoría de los investigadores de la EH, creemos que el silenciamiento génico, o la interrupción de la expresión del gen de la EH, es la opción de tratamiento más prometedora a corto plazo. Para lograr este objetivo, los fármacos que bloquean la expresión del gen de la EH deben administrarse al cerebro de alguna manera.
El problema es doble: primero debemos desarrollar fármacos que silencien el gen de la EH y luego llevarlos al cerebro. Afortunadamente, la primera parte de este problema está bastante bien resuelta: existe un gran número de fármacos descritos que reducen la expresión del gen de la EH. Conseguir que estos fármacos lleguen al lugar correcto ha resultado ser la parte difícil.
Administración
Por buenas razones, tu cuerpo se esfuerza al máximo para proteger tu cerebro. El cráneo es un recipiente rígido que protege tu cerebro de golpes y contusiones.
Cuando hacemos zoom y miramos más de cerca, nos damos cuenta de que el cerebro está aún mejor protegido de lo que parece desde el exterior. Dentro del cráneo, una barrera hermética separa tu cerebro del torrente sanguíneo y del resto de tu cuerpo. Esta ‘barrera hematoencefálica’ es una pared casi perfecta, que mantiene el cerebro a salvo de bichos y venenos.
Esto es genial, normalmente, pero cuando queremos tratar el cerebro con un fármaco, la pared se interpone en nuestro camino y tenemos que encontrar una manera de sortearla para tener un efecto terapéutico; en este caso, reducir la expresión del gen de la EH.
Hasta ahora, los estudios de silenciamiento génico han utilizado uno de estos dos métodos para administrar fármacos al cerebro. Los científicos han intentado inyectar directamente los fármacos en el cerebro, evitando físicamente la pared de la barrera hematoencefálica. Otros enfoques también han utilizado este enfoque de inyección, pero han utilizado partículas de virus modificadas para transportar otros tipos de fármacos de silenciamiento por todo el cerebro. Nuestro último artículo sobre dos nuevos ensayos de silenciamiento génico contiene un ejemplo de cada método.
Una vez que los fármacos están en el cerebro, todavía necesitan una forma de entrar en las células cerebrales. Algunos fármacos de silenciamiento génico, llamados fármacos de RNAi, no son fácilmente absorbidos por las células. Estos fármacos necesitan ayuda para entrar en las células. Históricamente, aquí es donde ha entrado en juego el empaquetamiento de virus.
Células madre mesenquimales
Un grupo de científicos dirigido por la Dra. Jan Nolta de la Universidad de California Davis, ha probado un método único para pasar fármacos de RNAi a las células. Este grupo tiene un interés de larga data en un tipo especial de célula llamada ‘célula madre mesenquimal’, o MSC.
“Las MSC que transportaban fármacos de silenciamiento de la EH fueron capaces de reducir los niveles de huntingtina mutante en las células diana, cuando se cultivaron encima de ellas”
Encontradas en varias partes del cuerpo, incluyendo la grasa y la médula ósea, las MSC se aíslan fácilmente de donantes adultos. Estas células tienen un montón de funciones normales en el cuerpo, pero lo que interesa a Nolta es su capacidad de ‘dirigirse’ a los sitios de lesión y liberar sustancias químicas beneficiosas.
Más recientemente, se ha demostrado que las MSC pueden fusionarse realmente con las células lesionadas, inyectando directamente ‘piezas de repuesto’ para ayudar a la curación. Dada esta capacidad, Nolta está interesada en modificar las MSC para que liberen nuevas cargas útiles, incluyendo fármacos de silenciamiento del gen de la EH.
Su visión es que las MSC, aisladas de un paciente, se modificarían para transportar fármacos de silenciamiento. Estas células modificadas se inyectarían de nuevo en el cerebro del paciente, o posiblemente en la sangre, donde se espera que encuentren el camino hacia las células cerebrales lesionadas. Estas células enfermas serían entonces inyectadas por las MSC con fármacos de silenciamiento de la EH.
Nuevos datos
En un artículo recién publicado en Molecular and Cellular Neuroscience, el laboratorio de Nolta describe los primeros pasos en la prueba de este plan. Hasta ahora, el trabajo descrito tiene lugar en células purificadas en una placa de Petri; no se inyectaron células en cerebros en este estudio publicado.
Primero, probaron el fármaco de silenciamiento génico RNAi directamente en las células diana. El fármaco de silenciamiento fue algo eficaz, reduciendo la cantidad de huntingtina en las células a las que llegó.
A continuación, modificaron genéticamente las MSC para que produjeran el fármaco de RNAi, y midieron su capacidad para conectarse directamente con otras células. Cultivaron estas MSC modificadas genéticamente en la misma placa de Petri que otras células que expresaban un fragmento corto del gen de la huntingtina mutante. Su esperanza era que las MSC administraran suficientes fármacos de silenciamiento a las células HD mutantes mediante una conexión directa.
Esto pareció funcionar. Estas MSC modificadas genéticamente que transportaban fármacos de silenciamiento de la EH fueron capaces de reducir los niveles de huntingtina mutante en las células diana, cuando se cultivaron encima de ellas. La reducción no fue completa, ni permanente, pero sirve como prueba de que las MSC pueden, de hecho, administrar fármacos de silenciamiento de la EH a otras células.
Limitaciones del enfoque MSC
El estudio fue positivo, pero tiene algunas limitaciones. En primer lugar, las MSC modificadas se colocaron directamente sobre células que expresaban genes HD mutantes. Recuerde, la idea es que estas células puedan encontrar células enfermas de forma independiente. Eso podría suceder, pero este artículo no demuestra que pueda.
Además, el silenciamiento logrado por los fármacos administrados por las MSC fue menos eficaz de lo que cabría esperar con los enfoques existentes, como el RNAi administrado por virus. Para que las MSC sean útiles para los pacientes, tendrán que proporcionar algún beneficio por encima y más allá de lo que es posible actualmente con estos fármacos. Esto puede provenir de la capacidad de las MSC para dirigirse a las células enfermas, pero de nuevo, todavía no hemos visto eso.
Por último, en este estudio, el número de MSC utilizadas fue igual al número de células a las que se dirigían. Dado que hay unos 200.000 millones de células en el cerebro, parece poco probable que podamos infundir tantas MSC para el tratamiento. Sería bueno saber el número más pequeño de células necesarias para tener un efecto, para que podamos saber si será factible transferir suficientes.
Predicciones frente a realidad
El trabajo de la Dra. Nolta con las MSC ha atraído bastante atención, sobre todo porque la propia Nolta se dirigió a las familias de la EH en el Simposio de Investigación Clínica del Grupo de Estudio de Huntington en noviembre de 2009. Dio predicciones sorprendentemente optimistas para el trabajo, en particular de un ensayo clínico de un «tratamiento» para la EH a partir de este trabajo en un plazo de 12 meses.
Para que te hagas una idea de cuánto tiempo lleva la investigación de terapias, el primer artículo que describe el silenciamiento del gen HD mutante en un ratón fue publicado por el grupo de Beverly Davidson en 2005. En 2012, estamos viendo estudios de seguridad con moléculas similares en monos. Esa es una brecha de siete años, y el equipo de Davidson es un grupo muy trabajador.
Esta primera publicación del grupo de Nolta describe el trabajo celular más temprano con su sistema de administración, no su aplicación en ratones o monos. Aunque esperamos ver lo que viene después, cualquier aplicación clínica de este trabajo es probable que esté a años de distancia.
Como hemos dicho antes, nos encanta el optimismo, pero tiene que ir acompañado de realismo si se quiere evitar la decepción. Hacemos un llamamiento a los científicos para que lo tengan en cuenta cuando se dirijan al público.
