Un nuevo análisis sugiere que la longitud CAG ‘pequeña’ no importa después de todo
El tamaño no lo es todo: una nueva investigación sugiere que solo el recuento CAG grande de una persona, no el pequeño, afecta al inicio de la EH
La enfermedad de Huntington se produce cuando una de nuestras dos copias del gen de la EH es más grande de lo normal. El papel de la copia más pequeña ha sido muy debatido. Ahora, un nuevo análisis de un enorme conjunto de datos sugiere que la ‘longitud de repetición CAG’ pequeña no influye en cuándo comienzan los síntomas de la EH.
¿Qué es la longitud de repetición?
Cuando se descubrió la anomalía genética que causa la enfermedad de Huntington en 1993, una de las cosas que destacó fue que no se trataba simplemente de un error ortográfico común.
La mayoría de las enfermedades genéticas están causadas por errores de una sola letra en nuestro código genético: solo una ‘base’ química que compone nuestro ADN se altera, se añade o se elimina.
Pero en la enfermedad de Huntington, la alteración es más bien un ‘tartamudeo’ químico. Al principio del gen de la EH, una secuencia de letras – CAG – se repite varias veces – normalmente entre diez y veinte. El equipo que encontró la mutación se dio cuenta de que todas las personas con la enfermedad de Huntington tenían un número inusualmente grande de CAG seguidos: treinta y seis o más en cada caso.
Todo el mundo tiene dos genes de la EH
De hecho, todos tenemos dos copias del gen de la EH: una heredada de mamá y la otra de papá. Y solo se necesita una copia expandida para causar la EH.
Llamamos al número de CAG en cada copia del gen de la EH la longitud de repetición CAG, y cada persona tiene dos longitudes de repetición CAG de la EH.
La mayoría de la gente tiene dos longitudes de repetición ‘normales’. La mayoría de las personas con EH, o que van a tener EH, tienen una longitud de repetición ‘normal’ y otra expandida. Y un número muy pequeño de personas tienen realmente dos longitudes de repetición expandidas.
El tamaño importa
Antes de sumergirnos en lo que hay de nuevo aquí, echemos un vistazo brevemente a lo que no ha cambiado.
Poco después de que se descubriera la mutación, los investigadores se dieron cuenta de que las personas que desarrollaban la EH a una edad temprana tendían a tener longitudes de repetición más largas en su gen de la EH grande.
Tras un estudio cuidadoso, se descubrió que la longitud de repetición más grande era un factor importante para determinar tanto cuándo comenzaban los síntomas como la rapidez con la que progresaban. Cuanto mayor era el recuento de CAG, más probable era que la enfermedad comenzara a una edad más temprana.
Sin embargo, la relación no era perfecta: para la mayoría de las personas, la longitud de repetición no podía utilizarse para predecir cuándo podrían comenzar los síntomas. Todavía había mucha variación que no se debía al mayor de los dos recuentos de CAG.
Desde hace años, intentamos identificar qué causa esa variación. ¿Es la dieta, el estilo de vida, las drogas o los efectos de genes distintos del gen de la EH? Hasta ahora, todavía no estamos seguros.
La longitud de repetición pequeña
“Volvemos a una situación sencilla: el recuento CAG mayor de una persona afecta al inicio, pero el menor no parece importar”.
Naturalmente, los investigadores se han preguntado si las diferencias en el menor de los dos recuentos de CAG de una persona podrían explicar por qué personas con la misma longitud de CAG ‘grande’ podrían tener síntomas a edades totalmente diferentes. Pero cuando diferentes equipos analizaron el efecto del recuento CAG pequeño, obtuvieron resultados diferentes.
En 2009, un equipo holandés analizó datos de casi mil pacientes inscritos en el enorme estudio REGISTRY. Como era de esperar, encontraron que la longitud de repetición CAG más grande era el factor principal que determinaba cuándo una persona desarrollaba síntomas de EH. Ninguna sorpresa ahí.
Pero cuando examinaron el efecto del recuento CAG más pequeño, encontraron algo inusual. Para la mayoría de las personas, parecía ser bueno para el cerebro que el recuento CAG más pequeño fuera particularmente pequeño. Pero para las personas con un ‘CAG grande’ particularmente alto, ocurría lo contrario: era mejor si el otro recuento CAG estaba en el extremo superior de lo normal.
Así que, si el número CAG más grande de una persona era 41, parecía ser mejor si su otro número CAG era 12 en lugar de 20. Pero si su CAG más grande era muy alto – 60 o 70, por ejemplo – entonces por alguna razón parecía ser mejor si el otro número CAG era 20 en lugar de 12.
Raro, pero aparentemente una evidencia convincente de que ambos recuentos de CAG eran importantes.
¡No tan rápido!
Si te está costando entender todo este asunto de los números pequeños y grandes, ¡relájate! Porque gracias a un nuevo estudio recién publicado en la revista Neurology, todo se ha vuelto mucho más fácil de entender.
Un equipo de investigadores dirigido por el profesor Jim Gusella del Hospital General de Massachusetts en Boston llevó a cabo un estudio aún mayor, en el que participaron más de 4.000 personas procedentes de los estudios REGISTRY, COHORT y PREDICT. Este nuevo estudio incluyó todos los datos del estudio de 2009, y también un montón de datos nuevos.
Gusella quería volver directamente a la mesa de dibujo, así que hizo que su equipo cuestionara todo sobre los modelos estadísticos que se habían utilizado anteriormente.
Lo que encontraron es un poco friki pero bastante interesante. Cuando los cerebritos de la estadística analizan datos, tienen que hacer ciertas suposiciones, para poder utilizar fórmulas matemáticas para hacer predicciones. Normalmente eso está bien, porque grandes cantidades de datos tienden a comportarse como se espera.
Pero en esta ocasión, encontraron que una suposición que habían hecho no era correcta. En particular, se dieron cuenta de que un único paciente inusual – con un recuento CAG muy grande de 120, y uno muy pequeño de 11, había sido el culpable del aparente efecto general del recuento CAG pequeño.
Cuando analizaron los datos de nuevo con esa única persona eliminada, encontraron ningún efecto del recuento CAG pequeño. El único factor que afectaba al inicio de los síntomas era la longitud de repetición CAG más grande.
Empezando de cero
Preocupado porque una persona había tenido un efecto tan engañoso en una muestra de casi mil sujetos, el equipo de Gusella se propuso diseñar un modelo estadístico mejor para analizar su gran conjunto de datos, que se viera menos afectado por casos extremos individuales.
Lo que encontraron fue en realidad muy tranquilizador. No hubo ningún efecto de la longitud de repetición CAG pequeña, ni ninguna evidencia de que las longitudes de repetición pequeña y grande puedan interactuar.
Incluso en los diez sujetos con dos recuentos CAG anormalmente expandidos, el único factor que afectaba a la edad de inicio era el mayor de los dos recuentos.
Así que volvemos a una situación relativamente sencilla: la longitud de repetición CAG grande sí afecta al inicio, pero no de una forma que sea buena para hacer predicciones para pacientes individuales. Mientras tanto, la longitud de repetición pequeña no parece importar en absoluto.
¿Retroceso o progreso?
Este nuevo análisis podría verse como un revés: algo que creíamos saber ya no es cierto.
Pero nosotros lo vemos de forma diferente. Creemos que encontrar la verdad sobre lo que causa la EH es lo más importante, incluso si eso significa cuestionar nuestras suposiciones más básicas.
De hecho, la sugerencia de 2009 de que las repeticiones CAG pequeñas y grandes interactúan era un poco incómoda, y había resultado bastante difícil de explicar en términos de lo que sabemos sobre la proteína huntingtina mutante.
Así que, ahora que sabemos que el alelo pequeño ha vuelto a su estado original de oscuridad, en realidad tenemos una cosa menos de la que preocuparnos. Y podemos estar seguros de que las estadísticas que sustentan nuestra comprensión son sólidas.
Otra ventaja importante de este estudio es que nos ha proporcionado nuevas formas matemáticas más fiables de analizar el efecto de las diferencias genéticas en el inicio de los síntomas.
Dado que se están realizando grandes estudios, escaneando todo el genoma humano en busca de genes que puedan influir en la EH, es probable que esos métodos resulten muy valiosos en un futuro próximo.
Este es un gran ejemplo de lo que hemos dicho antes: la ciencia es acumulativa. Cada día, sabemos un poco más sobre la EH. Y cada día, estamos un día más cerca de un tratamiento eficaz.
