Una levadura mutante destaca una proteína crucial de lectura de CAG
Un nuevo trabajo para una proteína de lectura de ADN llamada SPT4: controlar el equilibrio de la proteína huntingtina mutante y sana
Un estudio en levadura ha destacado una proteína de lectura de ADN llamada SPT4 como posible controladora de qué genes que contienen CAG están activos. Dado que la enfermedad de Huntington está causada por un gen con un tramo largo de CAG, esto podría ser importante para comprender cómo funciona el gen de la EH.
CAG y EH
La anomalía genética que causa la enfermedad de Huntington es un tramo inusualmente largo de las letras químicas C, A y G al principio del gen de la huntingtina. La enfermedad de Huntington se produce cuando cualquiera de las dos copias del gen de una persona tiene 36 o más repeticiones.
El tramo de CAG inusualmente largo indica a las células que produzcan una proteína con más bloques de construcción de ‘glutamina’ de lo normal. Demasiadas glutaminas hacen que la proteína sea defectuosa y perjudicial para las neuronas. Una de las tareas clave de los investigadores de la EH es averiguar por qué ocurre esto.
Los biólogos utilizan la letra Q para representar los bloques de construcción de glutamina, por lo que las proteínas con muchas glutaminas seguidas se denominan proteínas poliQ.
Ahora, los hallazgos de un grupo internacional de científicos, publicados en la revista Cell, han destacado la importancia de una proteína llamada SPT4 en la forma en que las células leen los genes que contienen CAG, como la huntingtina. El trabajo ha mejorado nuestra comprensión de cómo se comporta el gen de la EH, pero se necesita mucho más trabajo antes de que esto pueda conducir a un tratamiento para la EH.
Levadura dicha, lo antes posible enmendada
La levadura es una sustancia versátil. Es bien sabido que se utiliza para hacer pan y cerveza, pero puede que no sepa que también es útil para estudiar enfermedades genéticas. Estudiar la variación genética es más fácil cuando se pueden cultivar miles o millones de variantes, en lugar de estudiar un número mucho menor de ratones o personas.
Los investigadores, dirigidos por Tzu-Hao Cheng de la Universidad Nacional Yang-Ming de Taiwán, decidieron ver si había alguna cepa de levadura que fuera mejor para protegerse de los efectos de las grandes repeticiones de CAG en su ADN.
Así que añadieron un nuevo gen a las células de levadura: un gen con muchos CAG. Utilizando una reacción química que cambia de color, pudieron ver muy rápidamente qué células eran capaces de hacer frente al largo tramo de CAG.
Probaron 180.000 cepas diferentes de levadura. En una cepa, el cambio de color indicó que las células habían hecho algo para superar los efectos de la proteína poliQ anormal. Descubrieron que esta cepa tenía una nueva mutación en otro gen: el que indica a las células que produzcan una proteína llamada SPT4.
Factores de transcripción
«Cuando se desactivó Supt4h, la producción de huntingtina mutante disminuyó, la huntingtina ‘normal’ no se vio afectada.»
SPT4 es lo que se llama una proteína factor de transcripción, una máquina molecular que controla directamente qué genes se activan o desactivan en una célula. Por lo tanto, tiene sentido que la mutación del propio gen de SPT4 altere la cantidad de proteína poliQ que se produce.
SPT4 y CAG
A continuación, los investigadores criaron deliberadamente una cepa de levadura sin el gen SPT4, para ver qué ocurriría si la célula carecía por completo de SPT4. Descubrieron que estas células producían menos proteína PolyQ.
Preguntándose si esto significaba que SPT4 estaba ayudando a las células a producir proteína poliQ, los investigadores observaron de cerca cómo la maquinaria de lectura del ADN interactuaba con el ADN en las células. Descubrieron que cuando faltaba SPT4, era menos probable que la maquinaria de lectura de genes se uniera al ADN en los tramos de repetición de CAG.
A partir de esto, concluyeron que SPT4 podría ser responsable de dirigir la maquinaria de lectura de ADN a los genes que contienen muchos CAG.
¿Qué pasa con la EH?
Si SPT4 está implicado en la lectura de repeticiones de CAG en levadura, ¿significa eso que está implicado en la enfermedad de Huntington?
Para empezar, el equipo de Cheng cultivó neuronas en una placa a partir de un modelo de ratón con EH. Esas neuronas producen la proteína huntingtina mutante. Utilizaron una técnica de silenciamiento génico llamada ARNip para ‘desactivar’ el gen SPT4. En ratones y humanos, se llama ‘Supt4h’. No es terriblemente pegadizo, pero así son los genetistas.
Cuando se desactivó el gen Supt4h, los investigadores descubrieron que la producción de huntingtina mutante disminuía, pero la producción de huntingtina ‘normal’ no se veía afectada.
¿Qué significa esto para los fármacos?
Si SPT4 (o Supt4h) está implicado en el control de la cantidad de neuronas de huntingtina mutante que se producen, ¿podrían aprovecharse sus poderes para luchar contra la EH?
Como hemos informado anteriormente, silenciar el gen de la huntingtina es un ángulo de ataque importante para los investigadores de la EH. Eso significa utilizar fármacos para indicar a las células que produzcan menos proteína huntingtina. Lo ideal sería poder desactivar solo la proteína mutante, dejando intacta la normal. Fabricar y probar fármacos de silenciamiento génico que hagan eso es difícil.
Así que cualquier cosa que nos ayude a entender cómo funciona el gen de la EH podría ser útil a la hora de silenciar el gen.
Mirando más hacia el futuro, si pudiéramos imitar los efectos de la desactivación del gen Supt4h, podría ser un ángulo de ataque para reducir los niveles de la proteína mutante
Por el momento, ese es un enfoque menos atractivo que el silenciamiento directo del gen de la EH, porque Supt4h controla genes distintos del gen de la huntingtina, y también tiene efectos más allá del control de qué genes están activos, lo que podría causar efectos secundarios no deseados. Ahora mismo, tampoco tenemos fármacos para controlar Supt4h.
Así que, por el momento, esta investigación probablemente se vea mejor como una nueva e interesante visión del funcionamiento del gen de la EH, e investigar este nuevo ángulo podría resultar útil a largo plazo, tal vez como una forma de ‘ajustar’ o mejorar las técnicas de silenciamiento génico directo.
