Las neuronas de células madre establecen las conexiones correctas
Reemplazar neuronas en ratones con células madre funciona mucho mejor de lo esperado, lo que sugiere que la terapia de reemplazo podría
Un nuevo trabajo sugiere que las neuronas creadas a partir de células madre pueden reemplazar a las neuronas adultas mejor de lo que pensábamos, al menos en ratones cuyos cerebros han sido dañados con una toxina. ¿Qué probabilidades hay de que esto ayude a los pacientes con EH? ¿Es posible el reemplazo celular en una condición más crónica?
La EH y la pérdida de células cerebrales
La enfermedad de Huntington está causada por la neurodegeneración, o pérdida de células cerebrales llamadas neuronas. Al principio de la EH, esta pérdida de células afecta particularmente a las neuronas de una parte del cerebro llamada cuerpo estriado. Incluso dentro del cuerpo estriado, un tipo de neurona llamada ‘neurona espinosa mediana’ es más susceptible a la degeneración. Estas neuronas constituyen el 96% del cuerpo estriado, por lo que perderlas es una mala noticia para esta parte del cerebro.
Crédito de la imagen: PNAS
Los síntomas de la enfermedad de Huntington reflejan este patrón distintivo de pérdida de células. El cuerpo estriado ayuda a controlar el movimiento y las emociones de nuestro cuerpo, así como a realizar tareas cognitivas, como el aprendizaje, la multitarea y la resolución de problemas. Todas estas son áreas que los pacientes informan que se ven afectadas por la enfermedad de Huntington.
El problema de las enfermedades neurodegenerativas como la EH es que, una vez que se pierden las neuronas vulnerables, como las neuronas espinosas medianas, no vuelven a crecer. Por lo que entendemos ahora, una vez que se han ido, se han ido.
El cerebro puede hacer frente a la pérdida
El proyecto TRACK-HD, dirigido por la profesora Sarah Tabrizi, utilizó escáneres de resonancia magnética para revelar una pérdida notable de tejido cerebral al principio del curso de la enfermedad. Esta progresión de la pérdida de neuronas se observa incluso antes de que los pacientes informen de los síntomas.
En cierto modo, esta es una mala noticia: los cerebros de los portadores de la mutación de la EH se están encogiendo incluso antes de que experimenten los síntomas que llamamos ‘EH’. Pero otra forma de ver esto es muy esperanzadora: a pesar de que la mayoría de las neuronas no pueden regenerarse, el cerebro puede mostrar una flexibilidad notable para compensar y mantener la función normal.
Dado que la degeneración de las neuronas espinosas medianas en el cuerpo estriado causa los síntomas de la enfermedad de Huntington, un enfoque para el tratamiento sería reemplazar las neuronas que se han perdido.
Reemplazo celular en enfermedades cerebrales
Si bien esto puede sonar un poco a ciencia ficción, podría ser más factible de lo que se pensaba. Para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, este enfoque ya se ha llevado a cabo con un éxito moderado.
La enfermedad de Parkinson está causada por la degeneración de un conjunto pequeño pero importante de neuronas que producen una sustancia química cerebral llamada ‘dopamina’. La pérdida de estas células causa temblores, rigidez y mala coordinación.
En ensayos clínicos, se han trasplantado células de tejido fetal en los cerebros de pacientes con enfermedad de Parkinson, lo que ha dado lugar, en algunos casos, a mejoras notables en sus anomalías de movimiento y en su salud general.
Sin embargo, en comparación con la enfermedad de Huntington, el tratamiento del Parkinson mediante la terapia de reemplazo celular es relativamente fácil. Dado que la pérdida de dopamina en los cerebros con enfermedad de Parkinson causa sus síntomas, todo lo que se necesita para tratar la enfermedad es el reemplazo de la fuente de dopamina. Para tener un efecto beneficioso, solo importa que las células trasplantadas puedan crecer y liberar dopamina.
Desafortunadamente, este no es el caso de la enfermedad de Huntington. Las neuronas espinosas medianas en el cuerpo estriado tienen muchas conexiones intrincadas con otras neuronas en el cerebro. Se requiere que las neuronas espinosas medianas reciban información de estas otras regiones y transmitan la información.
“… sin embargo, en comparación con la enfermedad de Huntington, el tratamiento del Parkinson mediante la terapia de reemplazo celular es relativamente fácil”
Como era de esperar, este proceso puede ser bastante complicado, ya que la formación de conexiones entre las neuronas comienza cuando nos estamos desarrollando en el útero y continúa a lo largo de nuestras vidas. Estas conexiones se forman y reforman en función de la genética y la experiencia.
Por lo tanto, es posible que no esperemos que el reemplazo de las neuronas espinosas medianas repare los efectos devastadores de la enfermedad de Huntington, porque es poco probable que las células de reemplazo puedan volver a formar las conexiones específicas con otras células en el cerebro.
Prueba de concepto en un cerebro de ratón
Interesado en probar esta idea de reemplazo celular, un equipo de la Universidad de Wisconsin dirigido por Su-Chun Zhang inyectó recientemente células de reemplazo en ratones cuyo cuerpo estriado había sido dañado. Descubrieron que las células trasplantadas son capaces de formar nuevas conexiones en el cerebro de un ratón adulto, e incluso más importante, que estas conexiones pueden mejorar las anomalías de movimiento del modelo de ratón.
Las células trasplantadas en los cerebros de los ratones se generaron a partir de células madre embrionarias humanas. Las células madre embrionarias humanas se obtienen de embriones en etapa temprana descartados después de los procedimientos de fertilización in vitro (FIV). Estas células pueden convertirse en todos los tipos de células del cuerpo humano, incluidas las neuronas y otras células cerebrales.
La ventaja de usar células madre embrionarias, en lugar de obtener neuronas de tejidos fetales, es la capacidad de las células madre para regenerarse continuamente, creando una fuente de tejido más consistente.
Sonic hedgehog: ¿el secreto de las neuronas espinosas?
Lo que hace que un tipo de célula sea diferente de otro es la colección de proteínas que producen, lo que permite que las células adopten diferentes formas y funciones.
Por ejemplo, una neurona, que transmite impulsos que nos permiten pensar y movernos, tiene un papel muy diferente en el cuerpo que las células que recubren nuestros intestinos y absorben nutrientes. Para hacer una neurona a partir de una célula madre, la acción de las proteínas llamadas
El equipo de Zhang trató las células madre embrionarias humanas con un factor de transcripción llamado ‘Sonic Hedgehog’ o un químico que imita sus efectos, y provocó que las células se transformaran en neuronas. Estas neuronas artificiales se parecían a las neuronas espinosas medianas maduras, las células específicas que se pierden al principio de la enfermedad de Huntington.
Reemplazo de neuronas en el cerebro del ratón
En el pasado, antes de que se entendiera la base genética de la enfermedad de Huntington, los investigadores modelaban la enfermedad en ratones tratándolos con una neurotoxina llamada ácido quinolínico.
El tratamiento con ácido quinolínico no causa EH, pero hace que las neuronas espinosas medianas en el cuerpo estriado mueran, lo que también sucede en la EH.
En estos días, los modelos de ratón son mucho más avanzados: portan mutaciones de repetición CAG en el gen de la huntingtina del ratón o una copia adicional de un gen de la huntingtina mutante. Estos modelos de ratón genéticos experimentan síntomas físicos y conductuales similares a la enfermedad real.
En su trabajo reciente, el grupo de Zhang utilizó ácido quinolínico para imitar la pérdida de células en la enfermedad de Huntington, y luego reemplazó las células perdidas inyectando las células similares a neuronas espinosas medianas que generaron a partir de células madre embrionarias humanas.
Se alegraron al descubrir que no solo las neuronas recién formadas crecían en los cerebros de los ratones, sino que también podían formar las conexiones correctas con los tejidos circundantes. Cuando se probaron las funciones de movimiento de los ratones, mostraron una mejora moderada en los síntomas.
Esperanzas y limitaciones
Este trabajo es esperanzador, ya que sugiere que las neuronas trasplantadas tienen más capacidad para formar conexiones funcionales de lo que se predijo anteriormente. Eso significa que la terapia basada en células para la enfermedad de Huntington podría ser una posibilidad real en el futuro.
Sin embargo, debe tenerse en cuenta que este estudio utiliza un modelo de ratón tratado con ácido quinolínico, donde las otras neuronas no afectadas están sanas. Ese no es el caso en un cerebro real afectado por la EH. La formación de conexiones saludables puede ser más difícil en pacientes con EH.
Además, los ratones utilizados en este estudio recibieron tratamiento de radiación para desactivar el sistema inmunitario, lo que significa que no rechazarán los tejidos trasplantados. Aunque el cerebro suele estar protegido de nuestros sistemas inmunitarios, todavía existe el riesgo de rechazo del tejido trasplantado después de la cirugía. Por lo tanto, si esto se probara en pacientes humanos, es probable que necesiten tomar medicamentos para suprimir el sistema inmunitario, lo que los pondría en riesgo de desarrollar infecciones graves.
Con la terapia basada en células, especialmente con los tejidos generados a partir de células madre embrionarias, también existe el riesgo de crecimiento celular descontrolado, lo que podría provocar cáncer. Hay preguntas reales sobre cómo evitar que las células trasplantadas crezcan cuando terminan de reemplazar las células muertas.
Claramente, los tratamientos de reemplazo celular deberán perfeccionarse aún más antes de que puedan tener lugar ensayos clínicos. Pero este nuevo trabajo sugiere que las nuevas neuronas podrían ser más flexibles de lo que pensábamos anteriormente.
