¿Cuál es la conexión entre la enfermedad de Huntington y el cáncer?
Los pacientes con EH tienen menos probabilidades de padecer cáncer, según un estudio de Suecia. ¿Qué significa esto?
Entre la población general, el cáncer es uno de los asesinos más temidos. Las familias con EH podrían ser perdonadas por no pensar mucho en el cáncer, dado el peligro claro y presente más obvio. Pero resulta que podría haber una conexión entre la mutación que causa la EH y el riesgo de desarrollar cáncer, lo que podría ayudarnos a comprender ambas afecciones.
Historia de la EH y el cáncer
En 1999, el Dr. Jørgen Olsen y sus colegas publicaron un artículo que sugería que la incidencia de cáncer era menor en las personas portadoras de una mutación de la EH que en sus familiares en riesgo. De hecho, el riesgo de cáncer en pacientes con EH era sorprendentemente menor, en aproximadamente un 40%.
Si esto es cierto, es un resultado espectacular: cualquier persona que desarrolle un fármaco contra el cáncer se sentiría eufórica con una reducción del 40% de los tumores. Aún más sorprendente: las personas portadoras de la mutación de la EH no solo tenían menos de un tipo específico de cáncer, sino una amplia gama de tipos de tumores.
Este hallazgo se ha debatido mucho entre los investigadores de la EH, pero hasta hace poco no se había replicado en otro estudio. La replicación se produce cuando una afirmación hecha por un investigador se vuelve a probar y un grupo independiente la considera válida. Es una parte fundamental de la ciencia. Los científicos son un grupo naturalmente escéptico, y ayuda a convencerlos cuando más de un grupo ve lo mismo.
La importancia de las bases de datos
Un nuevo estudio, de Jan Sundquist y sus colegas de Lund, Suecia, acaba de ser publicado en la revista Lancet Oncology. Este estudio aprovechó tres grandes registros de pacientes en Suecia: el ‘Registro Sueco de Altas Hospitalarias’, el ‘Registro de Pacientes Ambulatorios’ y el ‘Registro Sueco de Cáncer’.
Estas grandes bases de datos recopilan información sobre casi todos los pacientes de los hospitales suecos, lo que permite una recopilación de información mucho más exhaustiva que una recopilación de datos persona por persona. De hecho, los investigadores pudieron recopilar información que se remonta a 1969, casi 4 décadas de datos sobre pacientes en hospitales suecos.
No solo la EH
Los investigadores sentían curiosidad, no solo por la EH, sino por todas las enfermedades causadas por una mutación similar. La EH es el resultado de un tartamudeo genético muy específico: la secuencia genética C-A-G se repite varias veces en el gen que llamamos huntingtina.
Si bien la EH siempre es causada por este tartamudeo en el gen de la huntingtina, otras enfermedades son causadas por una mutación similar, una repetición prolongada de la secuencia genética C-A-G, en diferentes genes. Al menos 14 enfermedades humanas distintas son causadas por mutaciones C-A-G en varios genes.
En el reciente estudio sobre el cáncer, los investigadores analizaron a personas con la enfermedad de Huntington, así como a otras dos enfermedades de ‘repetición CAG’: la atrofia muscular espinobulbar (AMEB) y la ataxia espinocerebelosa (AEC), las cuales causan problemas neurológicos. Las tres enfermedades son causadas por tartamudeos genéticos que aumentan los tamaños de CAG en diferentes genes.
Los hallazgos
Al revisar muchos años de datos, los investigadores encontraron 1.510 casos de EH, 471 casos de AMEB y 3.425 casos de AEC. Para enfermedades bastante raras, tener una población de estudio de más de 5.000 pacientes es extraordinario.
La referencia cruzada de la base de datos de cáncer reveló un hecho sorprendente: todos los portadores de la mutación examinados tenían una menor incidencia de cáncer.
Cuando los médicos y los científicos hablan sobre el riesgo de heredar una enfermedad, a menudo utilizan el término razón de posibilidades. Una razón de posibilidades compara la probabilidad de que algo suceda en un grupo con la probabilidad de que suceda en la población general.
Una razón de posibilidades de 1,0 significa que no hay diferencia entre sus sujetos y la población de control: tienen el mismo riesgo. Una razón de posibilidades mayor que 1,0 sugiere que sus sujetos tienen más probabilidades de experimentar una enfermedad.
“cualquier persona que desarrolle un fármaco contra el cáncer se sentiría eufórica con una reducción del 40% de los tumores… las personas portadoras de la mutación de la EH no solo tenían menos de un tipo específico de cáncer, sino una amplia gama de tipos de tumores”
Con el cáncer y las enfermedades de repetición CAG, los investigadores encontraron una razón de posibilidades general de entre 0,4 y 0,7, dependiendo de la mutación y el tipo de tumor estudiado. Esto es notable: significa que los pacientes portadores de un gen expandido por CAG tienen aproximadamente la mitad de probabilidades de tener cáncer que las personas que no portan la mutación.
Esperanza de vida y otros controles
Por supuesto, todo el problema con las expansiones de CAG es que las personas que las tienen no viven tanto como las personas que no las tienen. ¿Podría esto explicar la aparente falta de cáncer?
Los investigadores corrigieron matemáticamente este tipo de problema. Esencialmente, hicieron la pregunta: «por cada año que una persona está viva, ¿qué probabilidades tiene de desarrollar cáncer?». Cuando se analizó de esta manera, la protección todavía estaba allí, lo que sugiere que no es simplemente la muerte temprana en los portadores de la mutación, sino que realmente están protegidos de los tumores.
¿Qué pasaría si fuera algo en el entorno de las personas con enfermedad de repetición CAG lo que las hace menos susceptibles al cáncer? Podríamos confundir fácilmente algún efecto ambiental, como un tipo de dieta diferente, con uno más interesante.
Los investigadores consideraron esta pregunta comparando a los pacientes con expansión de CAG con un padre que no portaba una mutación de expansión de CAG. Esta es una buena manera de controlar el entorno porque las personas comparten entornos con sus padres durante mucho tiempo.
De hecho, los resultados fueron los mismos cuando se realizó este tipo de análisis. Los padres de los pacientes con enfermedad de expansión de CAG que no portaban la mutación tienen la misma tasa de cáncer que la población general.
También se realizaron otros tipos de correcciones más sofisticadas para buscar factores de confusión. Los investigadores consideraron la época en que vivían las personas, el tipo de trabajo que hacían, su género y otras cosas que podrían confundir su resultado. Después de controlar todos estos factores diferentes, el impacto de portar una mutación de expansión de CAG todavía estaba allí, parece muy real.
Implicaciones y preguntas
Claramente, nadie va a buscar una mutación de expansión de CAG para protegerse del cáncer. Entonces, ¿por qué nos importa este tipo de estudio observacional?
Este tipo de investigación nos ayuda a aprender sobre la biología básica tanto de las enfermedades de expansión de CAG como del cáncer. Ahora parece claro que las personas portadoras de una de estas mutaciones, en cualquier gen, tienen una diferencia en la forma en que funcionan sus células o tejidos que las hace menos susceptibles a una amplia gama de tipos de cáncer. Esto significa que hay algo realmente importante en común en la forma en que estas mutaciones cambian la función de su gen huésped, y aboga por un estudio continuo de todas las enfermedades de expansión de CAG, no solo de la EH.
También insinúa un aspecto de la EH que ha desconcertado a los investigadores desde que se encontró la mutación: ¿por qué el gen de la huntingtina tiende a crecer, cuando el resultado de esa expansión es tan dañino como la EH? Encontrar efectos beneficiosos como este nos ayuda a comprender que podría haber un equilibrio en juego: los tamaños de CAG más grandes podrían ser buenos para algunas cosas, pero nos ponen en mayor riesgo de EH y otras enfermedades.
Desentrañar los detalles de esto podría proporcionar una comprensión muy interesante sobre la oscura biología de los genes que causan las enfermedades de expansión de CAG, así como sobre cómo se desarrolla el cáncer en las personas.
