Las células madre ‘inducidas’ logran avances interesantes

Las células madre son una fuente de gran entusiasmo para los pacientes que sufren enfermedades causadas por la muerte de células en el cuerpo, como la enfermedad de Huntington. Pero el diablo está en los detalles, y el uso real de estas poderosas células para ayudar a los pacientes con EH es un problema complejo. Ahora, dos nuevos estudios han avanzado las células madre como una herramienta para los investigadores, y demuestran que es posible, en células en una placa de Petri, corregir la mutación que causa la EH.

Recordatorio sobre células madre

Todos los humanos comenzaron como un único óvulo fertilizado, que se divide repetidamente para formar los aproximadamente 50 billones de células que se encuentran en el humano adulto. Cada célula tiene sus propias propiedades: las células musculares funcionan de manera muy diferente a las células de la piel, y así sucesivamente. Las propiedades especiales de cada tipo de célula determinan qué funciones puede realizar esa célula.

Durante muchos años, los científicos creyeron que solo un tipo de célula muy especial, llamada célula madre, era capaz de dividirse y dar lugar a los diferentes tipos de células en nuestros cuerpos. La fuente más obvia de estas células eran los embriones en etapa temprana, que es donde se encuentran normalmente. Si bien estas ‘células madre embrionarias’ eran extremadamente poderosas, lo que permitía a los científicos cultivar nuevas células como células cerebrales en el laboratorio, su uso era ética y legalmente difícil porque requerían la destrucción de embriones.

En 2006, todo lo que sabíamos sobre las células madre cambió, cuando Shinya Yamanaka descubrió la capacidad de ‘reprogramar’ cualquier célula adulta en una célula madre. De repente, no había necesidad de destruir embriones para crear células madre: simplemente podíamos tomar una pequeña muestra de piel y reprogramar las células que se encuentran en la piel para que se conviertan en células madre. Los científicos se han vuelto bastante buenos en el cultivo de neuronas, células musculares y otros tipos críticos de células que se dañan en diversas enfermedades a partir de células madre, una vez que las tienen.

Estas células reprogramadas se llaman células madre pluripotentes inducidas, o células iPS.

Nuestro manual de células madre revisó previamente el entusiasmo y las dificultades de la investigación con células madre para la enfermedad de Huntington.

Células madre de pacientes con EH

En un artículo recién publicado en la revista con un nombre un poco extraño ‘Cell Stem Cell’, un grupo colaborativo de científicos creó y estudió un conjunto de estas células madre pluripotentes inducidas de pacientes con EH. Los investigadores tenían curiosidad por saber si las células madre de pacientes con EH se comportarían de manera diferente a las de las personas que no portan la mutación.

El grupo de científicos observó cómo se comportaban las células en el laboratorio. Varias décadas de trabajo han sugerido que las células de pacientes con EH son anormales, pero nadie ha podido estudiar las células madre con este nivel de detalle antes, porque han sido muy difíciles de obtener.

Resulta que las nuevas líneas de células madre creadas a partir de pacientes con la enfermedad de Huntington sí actúan de manera diferente a las células madre creadas a partir de personas sin EH. Las principales diferencias fueron cómo las células activaban y desactivaban los genes y cómo producían energía.

Estos síntomas celulares coinciden en gran medida con las observaciones que los científicos han hecho en otros tipos de células con la mutación de la enfermedad de Huntington, lo que sugiere que estas nuevas células madre serán una herramienta realmente útil para comprender cómo la mutación altera la función de las células, lo que eventualmente conduce a su muerte temprana en la EH.

¿Cuál es el objetivo de esto? ¿Qué pueden esperar los pacientes con la enfermedad de Huntington de estas nuevas líneas celulares? La contribución más importante de las células madre de pacientes con EH es la provisión de un modelo para los científicos que estudian la enfermedad.

Imagine que es una compañía farmacéutica que cree que su nuevo fármaco ayudará a las células a sobrellevar la mutación de la enfermedad de Huntington y a mantenerse saludables por más tiempo. Ahora, gracias a estas nuevas células madre, puede probar su fármaco en células cerebrales hechas de pacientes reales con EH, en lugar de células de un ratón o un gusano. Esperemos que esto proporcione resultados mucho más precisos, y nos ayude a probar solo fármacos realmente efectivos en personas.

¿Reemplazo celular?

Un sueño para muchos investigadores, y personas que viven con la enfermedad de Huntington, es que algún día podamos reemplazar las células perdidas con otras nuevas, lo que nos permitiría detener, o tal vez incluso revertir, los síntomas de las enfermedades degenerativas.

El cultivo de nuevas células para reemplazar las perdidas en una enfermedad se conoce como terapia de reemplazo celular, y es una de las razones de todo el entusiasmo en torno a las células madre. Algunos investigadores creen que el trasplante de células madre en las partes dañadas del cerebro de pacientes con EH podría reemplazar aquellas células que mueren durante el curso de la enfermedad.

Será necesario superar importantes desafíos científicos antes de que la terapia de reemplazo celular pueda funcionar. Primero, ¿qué células deberíamos poner en el cerebro de las personas? Obviamente, nos gustaría reemplazar las células cerebrales moribundas con más células cerebrales, no con células de la piel o células musculares. Entonces, ¿de dónde sacamos más células cerebrales y cómo nos aseguramos de que sean una ‘coincidencia’ genética para el paciente?

Aquí es donde entran en juego estas nuevas células madre ‘inducidas’; por primera vez, teóricamente podríamos tomar una muestra de piel de un paciente con EH, reprogramar las células para que se conviertan en células madre o neuronas, e inyectar esas células madre en el propio cerebro del paciente. Si funcionara, esta sería una opción fantástica porque las células serían una coincidencia genética exacta para el paciente.

Experimentos recientes con una rata sugieren que las células madre inyectadas de esta manera pueden formar nuevas células cerebrales que parecen integrarse en el cerebro y ayudar a las ratas a recuperarse del daño cerebral.

Corrección de la mutación de la EH

Los lectores con buen ojo pueden haber notado un problema aquí: la mutación que causa la EH se encuentra en cada célula de nuestro cuerpo, incluidas nuestras células de la piel y cualquier célula madre que hagamos a partir de ellas. Por lo tanto, incluso si abordamos con éxito los desafíos técnicos de la entrega de células madre en el cerebro, ¡estamos atrapados con nuevas neuronas que tienen la misma mutación que causa la EH en primer lugar!

La solución ideal para este problema sería si pudiéramos ‘arreglar’ las células madre de pacientes con EH eliminando la mutación que causa la EH, mientras las células crecen en una placa de Petri. Existen algunas técnicas muy nuevas para hacer precisamente esto: anteriormente hemos cubierto una tecnología, llamada nucleasas con dedos de zinc. Pero estas tecnologías son nuevas, y probablemente faltan muchos años para su aplicación en pacientes con EH.

Un grupo de científicos dirigido por Lisa Ellerby en el Buck Institute for Research on Aging consideró otro enfoque para este problema. Hacer cambios precisos en los genes de las células madre que crecen en una placa de Petri es mucho, mucho más fácil que cambiar el ADN de personas vivas. De hecho, el proceso se utiliza de forma rutinaria para fabricar los ratones genéticamente modificados que se utilizan para estudiar la biología y la medicina en laboratorios de todo el mundo.

El grupo de Ellerby realizó un experimento muy simple: le dieron a las células madre de un paciente con la enfermedad de Huntington un poco de ADN extra que les decía cómo fabricar un gen HD normal, en lugar de mutante.

La eficiencia de este procedimiento es extremadamente baja: de 5 millones de células tratadas, solo 2 células utilizaron el ADN extra para realizar la corrección adecuada. Pero mediante el uso de un marcador brillante para etiquetar aquellas células que realmente realizaron la corrección, podrían aislarse y cultivarse.

Este simple truco genético permitió a Ellerby y su grupo realizar un conjunto asombroso de comparaciones. Podrían hacer preguntas como, ¿cuál es la diferencia entre una célula con una mutación HD y la misma célula con la mutación corregida? Su equipo, al igual que el consorcio de células madre, recurrió a las décadas de trabajo sobre la EH en células e investigó qué sucedió con las células HD que fueron ‘reparadas’. Este análisis reveló que algunas de las anomalías en las células HD se pueden corregir reparando la mutación HD.

¿Problema resuelto?

Esto proporciona información importante a los científicos que estudian la enfermedad de Huntington. Pero podría ser igual de importante para resolver el problema del tratamiento: ¿cómo conseguimos que las nuevas células sean adecuadas para reemplazar las células perdidas en la EH?

Volviendo a este problema ahora, podemos ver que ahora es posible, en teoría, reprogramar las células de la piel de un paciente con EH en células madre. Esas células madre podrían entonces ser ‘corregidas’ genéticamente, eliminando la mutación que causa la EH de su genoma. La implantación de esas células genéticamente modificadas permitiría, en teoría, que crezcan nuevas neuronas en el cerebro de los pacientes, libres de la mutación de la EH.

Aquí en HDBuzz, estamos complacidos con la velocidad de estos avances en células madre, y las posibilidades para los tratamientos de la EH. Pero también consideramos que el desarrollo de estos notables saltos en tratamientos para la EH seguirá siendo un proceso muy largo y difícil; de hecho, mucho más difícil que el desarrollo de un fármaco tradicional.

La entrega de células genéticamente modificadas en el cerebro de pacientes vivos es muy arriesgada, y tendrá que abordarse con gran precaución. Es probable que haya muchos años de ensayos de laboratorio cada vez más sofisticados que deben llevarse a cabo antes de que este método de tratamiento se utilice a gran escala en personas.

Sin embargo, en un plazo mucho más corto, estos importantes avances en las células iPS probablemente serán herramientas muy útiles para comprender la enfermedad de Huntington y agilizar el proceso de desarrollo de fármacos. Mientras tanto, las células madre como tratamientos se están moviendo lentamente a lo largo de la línea de terapias en desarrollo para la EH. A medida que otros tratamientos con plazos más cortos pasan por ensayos, es fundamental comenzar el desarrollo de estas tecnologías a más largo plazo pero extremadamente prometedoras.

Saber más

• Publicación original del Consorcio HD iPSC en Cell Stem Cell (el artículo completo requiere pago o suscripción)
• Publicación original de An, Ellerby y sus colegas en Cell Stem Cell sobre la corrección del defecto genético en células madre HD (el artículo completo requiere pago o suscripción)
• Nuestra revisión del campo de las células madre para pacientes con EH
• Nucleasas con dedos de zinc, una forma posible de corregir mutaciones del ADN
• Neuronas de células madre: estableciendo las conexiones correctas