Entrevista: Alice y Nancy Wexler

La Fundación de Enfermedades Hereditarias, o HDF, es un actor clave en el mundo de la investigación de la enfermedad de Huntington. En la reciente reunión científica bienal de la HDF en Cambridge, Massachusetts, ‘La Celebración de la Vida y la Creatividad de Milton Wexler’, HDBuzz conoció a Nancy y Alice Wexler, las notables hermanas que son el corazón del trabajo de la HDF.

Las Wexler

La historia de la HDF está entrelazada con la historia de las vidas de Nancy y Alice Wexler.

Nancy tenía 23 años y Alice 26 cuando su padre Milton, un destacado psicoanalista, les dijo que su madre Leonore había sido diagnosticada con la enfermedad de Huntington en 1968. Como siempre ocurre, la noticia fue una bomba.

Milton no era de los que se quedaban de brazos cruzados ante tales noticias, sin embargo. Se acercó a Marjorie Guthrie, esposa del cantante de folk Woody Guthrie. Marjorie había establecido el Comité para Combatir la Enfermedad de Huntington después de que Woody muriera de EH el año anterior.

«Papá siempre estuvo interesado en la investigación y quería reclutar científicos para que se interesaran en investigar la enfermedad de Huntington», recuerda Alice.

Era una tarea desalentadora: el panorama científico era drásticamente diferente en aquel entonces, dice Nancy. «En 1968 nadie había oído hablar siquiera de la enfermedad de Huntington, y muy pocas personas la investigaban. Y cuando empezamos a buscar gente para que se interesara en la investigación, fue extremadamente difícil conseguir que la gente se interesara».

Alice, historiadora y escritora, cuyos libros sobre la enfermedad de Huntington incluyen ‘La mujer que se adentró en el mar’ y ‘Cartografía del destino’, añade: «En realidad, antes se estaba investigando bastante, pero un problema era que gran parte de ella estaba dirigida a identificar a las personas que iban a contraerla, con el fin de evitar que tuvieran hijos».

Talleres de la HDF

Sin desanimarse, Milton estableció la Fundación de Enfermedades Hereditarias como una organización sin ánimo de lucro y se propuso producir un cambio significativo en la forma en que se veía y se estudiaba la enfermedad de Huntington. Esa sigue siendo la misión de sus hijas y del Consejo Asesor Científico de expertos de la HDF.

¿Por dónde empezar? Hacer que la gente hable. Basándose en su experiencia como psicoterapeuta, Milton organizó una serie de talleres: pequeñas reuniones de científicos de diferentes campos, en las que se debatía sobre la EH y se intercambiaban ideas libremente.

Los talleres de la HDF, que continúan hasta el día de hoy, siempre comenzaban con una charla introductoria a los científicos por parte de un miembro de la familia con EH. «La enfermedad de Huntington es una enfermedad muy oscura en muchos sentidos», explica Nancy. «Incluso los médicos que tratan a pacientes con EH no tienen realmente una conversación con ellos cara a cara como un ser humano. Y sentimos que eso era fundamental. La gente se motivaría, la gente se apasionaría».

Los talleres de la HDF tienen reglas únicas para fomentar el pensamiento creativo de los científicos. «Tenían que ser pequeños», dice Nancy. «De quince a veinte personas», añade Alice. También se prohíben las diapositivas y las presentaciones de Powerpoint, lo que saca a los participantes de su zona de confort. «Todo el mundo se asusta por eso, pero hace que la gente se centre en lo que realmente importa en la investigación y en lo que importa de los datos», dice Nancy.

La HDF fue fundamental para atraer a algunos grandes nombres al campo de la enfermedad de Huntington, incluidos varios ganadores del Premio Nobel. Pero las hermanas coinciden en que atraer y apoyar a los jóvenes investigadores siempre ha sido clave. «Ese era un gran objetivo: encontrar gente joven, gente que estuviera empezando su carrera, y conseguir que se interesaran por la enfermedad de Huntington», recuerda Alice. Reclutar a jóvenes investigadores va más allá del número de años que tienen por delante: también están libres de prejuicios e ideas preconcebidas sobre cómo abordar los problemas.

Nancy, una narradora de historias irreprimible, se desliza en una parodia afectuosa de un investigador sénior que se explaya en un taller inicial: «Bueno, esta reunión va a durar media hora, después de la cual vamos a obtener la verdad revelada, y luego… ¡no va a pasar nada!». Pero los investigadores más jóvenes no tenían tal fatalismo, «ninguna sensación de lo que era imposible», como dice Nancy.

El marcador, el gen y más allá

El énfasis en el pensamiento sin trabas y en el uso de las mentes más brillantes para esforzarse por alcanzar lo aparentemente imposible ha creado una impresionante variedad de progresos científicos apoyados por la HDF.

El descubrimiento de un marcador de ADN para la enfermedad de Huntington en 1983, y del propio gen de la EH en 1993, se aceleró gracias a los talleres, la organización y la financiación de la Fundación. «Encontrar el marcador fue radical; eso cambió absolutamente el planeta», bromea Nancy, pero no está lejos de la verdad: el marcador de ADN centró la búsqueda del gen de la EH. Y a partir del gen de la EH obtenemos toda nuestra comprensión de cómo la EH causa daño, y el amplio repertorio de objetivos de tratamiento que tenemos ahora.

Más allá de la EH, los esfuerzos de los «cazadores de genes» fueron fundamentales para la revolución en la genética que esperamos que eventualmente produzca tratamientos para muchas enfermedades, incluida la enfermedad de Huntington. «Los cazadores de genes inventaron unas catorce tecnologías en el camino», dice Nancy.

Nancy también está detrás del Proyecto Venezuela, un estudio de 32 años de duración basado en una zona de ese país donde la EH es muchas veces más común que en otros lugares. Cientos de voluntarios relacionados de esos pueblos participaron en la investigación que condujo al hallazgo del marcador y del gen. El ADN del Proyecto Venezuela también se utilizó para descubrir que la longitud de la repetición CAG, el número de ‘tartamudeos’ en el gen de la EH de una persona, puede afectar a la edad en la que es probable que una persona desarrolle los síntomas de la EH.

Desde que se encontró el gen, el trabajo apoyado por la HDF ha conducido a algunos grandes avances. En 1996, Gill Bates, del King’s College de Londres, desarrolló el primer modelo de ratón con EH. Llamados ‘R6/2’, los ratones de Bates nos han enseñado mucho sobre cómo la mutación de la EH causa daño, y todavía se utilizan hoy en día para estudiar la enfermedad y probar posibles tratamientos. Bates encontró inesperadamente grupos de proteínas, llamados ‘agregados’, en los cerebros de sus ratones. «Nadie pensaba que la enfermedad de Huntington tuviera agregados», recuerda Nancy, pero impulsados por el descubrimiento del ratón, pronto se demostró que estos agregados eran un cambio importante que también se encontraba en los cerebros de los pacientes con EH.

Otro momento que cambió las reglas del juego fue el estudio de 2000 de Ai Yamamoto, que crió un ratón con EH en el que el gen anormal podía ser ‘desactivado’ artificialmente. Para sorpresa de todos, la desactivación del gen permitió que los ratones que ya habían desarrollado síntomas mejoraran. A Nancy le complace especialmente recordar ese avance, porque la HDF había nutrido a Yamamoto desde el principio de su carrera. «La financiamos para que hiciera su trabajo de posgrado. ¡Ni siquiera tenía un doctorado!», se ríe.

El trabajo de Yamamoto allanó el camino para los tratamientos de silenciamiento génico o reducción de la huntingtina que ahora están a punto de ser probados en la enfermedad de Huntington. En 2002, la HDF celebró el primer taller sobre el uso de fármacos basados en el ARN para ‘desactivar’ el gen de la EH, y los investigadores apoyados por la HDF, como Beverly Davidson, a quien entrevistamos recientemente para nuestro reportaje ‘EuroBuzz’, siguen siendo fundamentales para avanzar en esos tratamientos a los ensayos clínicos de la forma más rápida y segura posible.

Hoy y mañana

Después del descubrimiento del gen, ¿por qué la enfermedad de Huntington ha demostrado ser un hueso tan duro de roer? «La biología es realmente complicada; nosotros somos realmente complicados, nuestras células son realmente complicadas», explica Nancy. «Cada vez que miras debajo de una piedra para ver lo que está haciendo el gen de Huntington, encuentras algo fascinante e interesante, tal vez relevante y tal vez no. Y así, incluso averiguar lo que es relevante es complicado».

Nancy desafía una pieza de sabiduría convencional a menudo mencionada en el campo de la EH: la idea de que hemos ‘curado a los ratones’ de muchas maneras diferentes, y el problema ahora es ‘traducir’ esos éxitos a los pacientes humanos. «Creo que no hemos tenido mucho éxito en los modelos, francamente. Una cosa que sí funcionó fue el silenciamiento génico en ratones».

Un éxito que Nancy considera convincente es un fármaco llamado SAHA, que Gill Bates probó por primera vez en ratones con EH en un estudio apoyado por la HDF en 2002. La historia de la SAHA es un buen ejemplo de por qué el progreso en la ciencia puede sentirse tan dolorosamente lento para las personas que esperan los grandes avances.

Se pensaba que la SAHA restauraba la conmutación normal de los genes, que va mal en la EH. «Los ratones mejoraron. Y mejoraron su fuerza de agarre y mejoraron la supervivencia un poco. Pero la SAHA es tóxica. Gill dedicó años de su vida a estudiar cómo funcionaba».

Diez años después, Bates presentó los últimos resultados de su trabajo en la reunión de la HDF donde conocimos a las Wexler. «Acaba de averiguar que funciona haciendo algo en la célula, no en el núcleo donde está el ADN. Y acaba de presentar eso en nuestra reunión, diez años después. ¡Y Gill trabaja más que nadie que haya conocido en mi vida!». Es un ejemplo vívido de lo mucho que puede tardar desde un descubrimiento hasta una comprensión más completa de los mecanismos que lo sustentan.

Entonces, teniendo en cuenta la cantidad de trabajo que queda por hacer y el optimismo que rodea los recientes avances hacia tratamientos eficaces para la enfermedad de Huntington, ¿cuál es el enfoque de la HDF para el futuro próximo? «Empujar los límites», se ofrece Nancy con su entusiasmo característico.

«Intentamos no poner todos nuestros huevos en la misma cesta», añade Alice, «pero tampoco estar en todas partes. El silenciamiento génico ha sido un enfoque que consideramos que vale la pena. Luego está el tema de los biomarcadores: cómo medir si un tratamiento potencial está funcionando realmente en los humanos, esa es otra gran pregunta. También creo que, como los ensayos clínicos son tan caros y tan difíciles de hacer, realmente necesitamos insistir en que el trabajo se haga correctamente en los ratones».

Ayudar a trasladar los mejores tratamientos posibles a los ensayos clínicos mejor diseñados es también un objetivo importante. «Celebramos muchos talleres para analizar el diseño de los ensayos clínicos», dice Nancy.

La tradición de ‘pensamiento innovador’ de la HDF sigue siendo evidente en su trabajo. La reunión científica bienal de la Fundación, donde conocimos a las Wexler, es famosa entre los científicos como un lugar donde se presentan y discuten nuevas ideas interesantes. Además de temas importantes como las técnicas de silenciamiento génico y el etiquetado químico de la proteína huntingtina, los proyectos apoyados por la HDF presentados en la reunión incluyeron estudios tan diversos como qué bacterias viven en el intestino de los ratones con EH; nuevas formas de medir rápidamente los problemas de conmutación de genes; el estudio del gen de la EH en las moscas de la fruta; y la ingeniería genética de células para producir anticuerpos para proteger contra la proteína mutante dañina.

Terminamos la entrevista preguntando qué pueden traer los próximos años para la investigación de la EH. «A mí me parece un momento histórico», admite Alice. «Pero no lo sabemos. Creo que todavía nos enfrentamos al equilibrio entre el optimismo y el realismo, en cierto modo. Mantener ese equilibrio para mí es un gran reto».

Cuando preguntamos qué puede traer la próxima década de investigación de la EH, la respuesta de Nancy es más corta y bastante hermosa. «Iré al cielo y bailaré», dice, y sonríe.

Saber más

• Página de inicio de la Fundación de Enfermedades Hereditarias
• Artículo de 2012 de Nancy Wexler en Annual Review of Medicine sobre la historia y los objetivos de la HDF. (acceso abierto)
• Artículo de Gill Bates de 1996 en Cell que anuncia el modelo de ratón R6/2 de la EH (el artículo completo requiere pago o suscripción)
• Artículo de 1983 en Nature que anuncia el marcador de ADN para la EH en 1983 (el artículo completo requiere pago o suscripción)
• Artículo de HDBuzz sobre el último trabajo de silenciamiento génico de Bev Davidson
• Entrevista de HDBuzz con Bev Davidson para EuroBuzz 2012
• Artículo de Bates en PNAS sobre el tratamiento de ratones con EH con SAHA (acceso abierto)