¿Teñir para evitar morir? El azul de metileno es beneficioso en ratones con la enfermedad de Huntington
Un rayo de la nada: el azul de metileno puede combatir la enfermedad de Huntington al prevenir la acumulación de proteínas
Una de las características distintivas de la enfermedad de Huntington es la formación de acumulaciones de proteínas en las células cerebrales. No está claro si estos grupos de proteínas causan la enfermedad, pero se ha demostrado que el tratamiento con un tinte azul que interrumpe las acumulaciones retrasa la aparición de los síntomas en un modelo de ratón con EH. Entonces, ¿cuál es el siguiente paso para este fármaco que vuelve azules los ojos y la orina de los pacientes?
Algo viejo, algo azul
El azul de metileno es un tinte que tiene muchos usos. En medicina, se ha utilizado durante más de 100 años para tratar afecciones que van desde la malaria hasta las infecciones del tracto urinario.
Una razón por la que se usa para tratar tantas cosas podría ser que tiene muchos efectos biológicos. El azul de metileno puede actuar como antioxidante, protegiendo las células del daño oxidativo, y hay algunas pruebas de que puede ayudar a las células a eliminar las proteínas viejas que ya no necesitan. También puede evitar que las proteínas se peguen entre sí.
Según una nueva investigación en células, moscas de la fruta y ratones, el azul de metileno también puede tener el potencial de ayudar a prevenir el daño en la enfermedad de Huntington. Este estudio sugiere que la capacidad del azul de metileno para bloquear la acumulación de proteínas es importante en este caso.
Una situación pegajosa
Para entender el problema de las proteínas pegajosas, volvamos a lo básico.
¿De dónde vienen las proteínas? De un buen filete jugoso, ¿verdad? Es cierto que obtenemos proteínas de nuestra dieta, pero nuestros cuerpos luego descomponen las proteínas en pequeños bloques de construcción, listos para ser ensamblados en las proteínas exactas que necesitamos.
Para decidir cómo volver a juntar los bloques de construcción para formar todas las máquinas químicas que necesitan para funcionar, nuestras células consultan sus genes. Los genes, que están formados por ADN, actúan como recetas o conjuntos de instrucciones.
El gen que causa la enfermedad de Huntington es una receta para una proteína llamada huntingtina. Los pacientes que portan una forma expandida, o mutada, del gen de la EH producen una proteína huntingtina expandida, o mutante.
No estamos completamente seguros de cómo la proteína huntingtina expandida causa daño, pero una de sus características distintivas es que se pega, formando grupos de proteínas en las células cerebrales de los pacientes. Los científicos llaman a los grupos ‘agregados’ porque suena más impresionante.
Se encuentran agregados de varias proteínas en pacientes con otras enfermedades como el Alzheimer y el Parkinson. Entonces, si la huntingtina mutante forma agregados, y los agregados se encuentran en enfermedades neurodegenerativas, entonces los agregados deben causar la enfermedad, ¿verdad?
Bueno, si alguien te dijera que siempre se encuentran camiones de bomberos en los incendios, te equivocarías al concluir que los camiones de bomberos causan incendios. La verdad es que los científicos aún no entienden si los agregados causan el problema, o si simplemente son generados por las células cerebrales que mueren.
Para complicar las cosas, hay diferentes tipos de agregados. Algunos son fáciles de disolver, mientras que otros son difíciles de disolver. Cada vez hay más pruebas que sugieren que son las proteínas no apareadas y los agregados más pequeños y fáciles de disolver los que realmente causan el problema en la EH. Estos se denominan agregados solubles, mientras que los difíciles de disolver se denominan agregados insolubles.
Entra en escena el azul de metileno, un tinte azul que puede bloquear la formación de ambos tipos de agregados.
¿Divididos caerán?
Investigadores en California, dirigidos por la profesora Leslie Thompson, observaron por primera vez la proteína huntingtina mutante aislada en un tubo de ensayo, que tiende a formar agregados solubles e insolubles. Descubrieron que el azul de metileno no solo bloqueaba la formación de agregados, sino que también interrumpía los grupos ya formados.
Esta descomposición de los agregados existentes, además de prevenir la formación de nuevos agregados, puede ser una buena noticia para los pacientes que ya tienen agregados de proteínas en sus cerebros.
Las proteínas en un tubo de ensayo son una cosa, pero ¿qué pasa con las células cerebrales? Lo siguiente que hizo el equipo fue alimentar con azul de metileno a neuronas cultivadas en una placa, que tenían una copia mutante del gen de la EH. El azul de metileno impidió que la huntingtina mutante se agrupara dentro de las neuronas. Las células también sobrevivieron mejor con el tratamiento con azul de metileno, una buena señal.
Subiendo un peldaño, el equipo preguntó qué pasaría si alimentaran con azul de metileno a algunas moscas de la fruta diseñadas para portar el gen de la EH. Descubrieron que la neurodegeneración en las moscas no era tan grave si las alimentaban con azul de metileno en una etapa temprana. Sin embargo, no tuvo ningún efecto real si lo introdujeron después de que alcanzaron la edad adulta.
La siguiente parada, ratones modelo de la enfermedad de Huntington. Los investigadores utilizaron ratones R6/2, que enferman muy rápidamente. El azul de metileno una vez más impidió que se formaran los agregados y retrasó la aparición de problemas de movimiento.
No impidió los síntomas por completo, pero los estudios de seguimiento en un modelo de ratón de progresión más lenta, que se parece más a la EH humana, podrían dar una imagen más clara.
Como mínimo, un fármaco que interrumpa los agregados de huntingtina mutante puede decirnos mucho sobre el papel que desempeñan en la enfermedad.
¿Qué pasa con los humanos?
La idea de considerar el azul de metileno como tratamiento para la enfermedad de Huntington no surgió de la nada. De hecho, este curioso tinte tiene una… colorida historia en el campo de la investigación de la neurodegeneración y la demencia.
El azul de metileno también afecta la formación de agregados en la enfermedad de Alzheimer, y un ensayo clínico realizado en 2008 sorprendió a la comunidad de investigación del Alzheimer cuando se informaron enormes mejoras en los pacientes que tomaron el fármaco.
Esa emoción se desvaneció un poco, ya que no salieron nuevos datos después del estudio inicial.
Recientemente, TauRx Therapeutics Inc., la empresa detrás del ensayo original del azul de metileno, anunció el inicio de dos ensayos clínicos globales con pacientes de Alzheimer utilizando una versión ‘mejorada’ del azul de metileno. La nueva versión se llama LMTXTM. Se promociona que tiene una capacidad mejorada para llegar al cerebro y menos efectos secundarios. Lo que está menos claro es por qué la empresa no siguió adelante con un ensayo de ese fármaco, cuando el ensayo original parecía tener tanto éxito.
El fármaco ‘mejorado’ es un paso en la dirección correcta, ya que no está claro si el azul de metileno puede llegar al cerebro en humanos cuando se toma por vía oral.
El azul de metileno también tiene una propiedad curiosa que lo hace excepcionalmente difícil de probar mediante un ensayo clínico.
Un aspecto importante de los ensayos clínicos es que tanto los investigadores como los pacientes no deben estar sesgados al registrar e informar los síntomas. Para evitar el sesgo, los ensayos son doble ciego, lo que significa que ni el investigador ni el sujeto saben quién está tomando el fármaco real y quién está tomando el control, o placebo.
Pero los sujetos tienen que tomar azul de metileno hasta que se pongan azules, ¡literalmente! Dado que es un tinte, el azul de metileno vuelve azules la orina y el blanco de los ojos, lo que hace imposible realizar un estudio ciego. En el ensayo de Alzheimer, la orina azul era una señal segura de que un paciente estaba tomando el fármaco real. Saber que están tomando el tratamiento activo puede hacer que los pacientes se sientan mejor, a menudo de forma bastante sustancial, el llamado efecto placebo. ¿Podría eso haber sesgado el resultado del ensayo?
Claramente, hay desafíos que afrontar antes de que podamos decir que el azul de metileno ayudará a tratar la enfermedad de Huntington. Este fármaco se ha utilizado de forma segura en humanos durante mucho tiempo, pero para que los ensayos en humanos con EH valgan la pena, necesitaremos ver datos que demuestren que el fármaco llega al cerebro humano y alcanza un nivel que esperaríamos que tuviera un efecto en la formación de agregados.
Estos resultados preliminares informados por el grupo de investigación californiano seguramente sugieren que es un fármaco que vale la pena investigar para estudiar la agregación y como un posible enfoque de tratamiento, y los resultados del ensayo de Alzheimer serán de mucho interés para los pacientes y las familias con la enfermedad de Huntington.
