Proteínas ‘perro guardián’ revelan conexiones sorprendentes entre la enfermedad de Huntington y otros trastornos cerebrales
Las proteínas de unión a ADN/ARN podrían estar implicadas en el daño causado por la enfermedad de Huntington y otros trastornos cerebrales importantes
Las proteínas de unión a ADN/ARN, un tipo sofisticado de proteína que ‘protege’ las instrucciones genéticas que rigen las células cerebrales, son conocidas por ser importantes en enfermedades como el alzhéimer y la enfermedad de la neurona motora. Una nueva investigación sugiere que estas proteínas podrían ser actores clave – y conducir a nuevas opciones de tratamiento – también en la enfermedad de Huntington.
Un tema familiar: la muerte por proteínas
Los humanos somos recicladores natos, y no solo de las cosas que tiramos a esos contenedores ecológicos. Reciclamos ideas, como rehacer Hamlet en El Rey León, o Romeo y Julieta en West Side Story.
Curiosamente, los científicos están descubriendo ahora que nuestros cuerpos hacen exactamente lo mismo, especialmente cuando se trata de enfermedades cerebrales. En los últimos años, se ha hecho cada vez más evidente que las células cerebrales tienen solo unas pocas formas principales de enfermar y morir, y de responder a la enfermedad. Además, parece que estas formas se reutilizan y reciclan en muchas enfermedades cerebrales diferentes.
Una de las formas más comunes en que una neurona puede enfermar es a través de las proteínas, las máquinas moleculares de la célula. Las proteínas lo hacen todo, desde gestionar la energía hasta mantener la forma de una célula. En muchas enfermedades cerebrales, las proteínas se rompen y dejan de hacer su trabajo correctamente. Si el trabajo que hacía la proteína era importante, o si la proteína rota se interpone en el camino de otras proteínas que intentan hacer su propio trabajo, entonces las neuronas pueden enfermar y morir.
En la superficie, la solución a este problema parece clara: arreglar la proteína rota para que pueda volver a hacer su trabajo. A menos que se esté trabajando con una afección como la enfermedad de Huntington, donde la causa genética exacta se conoce en todos los casos, eso puede ser sorprendentemente difícil. La célula cerebral promedio tiene muchos miles de proteínas diferentes, por lo que identificar la que necesita ser arreglada en una enfermedad específica puede ser un problema complicado.
Proteínas de unión a ADN/ARN: los perros guardianes del ADN
Una nueva investigación de un grupo de científicos canadienses que intentan averiguar qué falla en la enfermedad de Huntington ha puesto de relieve la importancia de un tipo especial de proteína, llamada ‘proteína de unión a ADN/ARN’. Además, esta investigación ha sacado a la luz nuevas e intrigantes conexiones entre la enfermedad de Huntington y otras enfermedades cerebrales.
Normalmente, las proteínas de unión a ADN/ARN actúan como un perro guardián, protegiendo las instrucciones genéticas de una célula cerebral. Al unirse a mensajes genéticos específicos, las proteínas de unión a ADN/ARN pueden controlar qué instrucciones dan las células cerebrales a sus otros trabajadores proteicos. Esto significa que las proteínas de unión a ADN/ARN son extremadamente importantes, porque pueden afectar fácilmente a lo que se hace dentro de una célula cerebral.
Un punto importante sobre las proteínas de unión a ADN/ARN es que normalmente solo se encuentran en el núcleo (es decir, la sala de control) de una célula, donde tienen fácil acceso a las instrucciones genéticas que se supone que deben proteger. Sin embargo, en la EH y otras enfermedades cerebrales, las proteínas de unión a ADN/ARN escapan de los confines del núcleo y corren libremente por el resto de la célula.
Podemos pensar en este ‘escape’ como algo similar a lo que ocurre cuando el perro guardián de tu vecino, Rex, se escapa de su jardín: una vez que Rex no está confinado a donde se supone que debe estar, se descontrola y aterroriza al vecindario. Para devolver el vecindario a la normalidad, tu vecino tiene que atrapar a Rex o evitar que salga en primer lugar.
Exactamente de la misma manera, algunos investigadores de la EH piensan que impedir que las proteínas de unión a ADN/ARN escapen del núcleo y corran libremente por el resto de la célula podría evitar que las células cerebrales mueran en la EH.
“esta investigación forja un nuevo vínculo entre la EH y otros trastornos cerebrales, por lo que podemos empezar a estudiar estas proteínas con ventaja”
¿Cómo se prueba esta idea en un laboratorio?
Para probar esta idea, los investigadores dirigidos por el Dr. J. Alex Parker de la Universidad de Montreal, Qu’ebec, crearon animales de laboratorio que modelan ciertos aspectos de la EH. Modificaron genéticamente gusanos y ratones para darles el gen de la huntingtina extra largo común a todos los pacientes con la enfermedad de Huntington. Estos animales desarrollan anomalías celulares y de comportamiento, como altos niveles de muerte de células cerebrales y alteración de la sensibilidad al tacto, que los científicos creen que imitan aspectos de la enfermedad humana.
El equipo de Parker utilizó entonces estos animales para preguntar si la interferencia con dos proteínas específicas de unión a ADN/ARN podría prevenir estas anomalías celulares y de comportamiento. Los nombres de estas dos proteínas (TDP43 y FUS) no son particularmente importantes; lo importante es que se sabe que estas proteínas escapan del núcleo en la EH humana.
TDP43 y FUS fueron elegidas en parte para este estudio porque recientemente se descubrió que estaban implicadas en otras dos enfermedades cerebrales: la demencia frontotemporal y la enfermedad de la neurona motora (también conocida como enfermedad de Lou Gehrig y ELA).
¿Qué encontraron?
Comenzando en los gusanos, los científicos primero interfirieron con las dos proteínas de unión a ADN/ARN reemplazando las proteínas normales con versiones diferentes que no son funcionales. En nuestra analogía del perro guardián, esto sería como reemplazar a Rex con un caniche miniatura. Incluso si el caniche se escapa, probablemente no causará estragos en el vecindario.
Descubrieron que este reemplazo de proteínas prevenía las anomalías que normalmente ocurrían en los gusanos con EH, aunque la proteína huntingtina mutante todavía estaba allí. Esto sugiere que se necesita alguna interacción entre la huntingtina mutante y las proteínas normales de unión a ADN/ARN para que se produzca el daño.
Para proporcionar más evidencia de que la interferencia con las proteínas de unión a ADN/ARN podría ser útil en la EH, los científicos recurrieron a algunos ratones modelo de EH. En las células cerebrales de estos ratones, utilizaron una técnica genial para deshacerse por completo de las dos proteínas de unión a ADN/ARN. En pocas palabras, los científicos impidieron que se fabricaran las proteínas, lo que significa que teóricamente no podían estar presentes para hacer cosas malas en las células cerebrales de los ratones.
En nuestra analogía del perro guardián, esto equivaldría a castrar al padre de Rex para que Rex nunca pudiera nacer. Un perro que no existe no puede aterrorizar a un vecindario.
Sorprendentemente, los científicos descubrieron que impedir que se fabricaran estas proteínas evitaba que las células cerebrales de los ratones murieran debido a su gen de la huntingtina extra largo.
A partir de estos experimentos, los investigadores concluyeron que las dos proteínas de unión a ADN/ARN que estaban estudiando podrían estar implicadas en la EH. Además, sugirieron que la interferencia con estas proteínas podría proporcionar nuevas vías terapéuticas para el tratamiento de la EH.
Entonces, ¿qué significa esto para la EH?
Es una noticia emocionante que la interferencia con dos proteínas específicas de unión a ADN/ARN mejore los modelos de EH. Estos hallazgos nos ayudan a comprender cómo la enfermedad de Huntington conduce a la muerte de las células cerebrales, lo que podría conducir potencialmente al desarrollo de nuevas terapias que la comunidad de la EH necesita con tanta urgencia.
Y debido a que las dos proteínas de unión a ADN/ARN que estudiaron los científicos también son importantes en la demencia frontotemporal y la ELA, esta investigación forja un nuevo vínculo entre la enfermedad de Huntington y estos otros trastornos cerebrales. Aunque estas otras enfermedades son actualmente tan incurables como la EH, este vínculo significa que los científicos pueden reciclar parte de la investigación realizada en el contexto de otras enfermedades para empezar a descubrir qué falla con estas proteínas en la EH.
Y funciona en ambos sentidos: la enfermedad de Huntington, donde se conoce la causa genética, ahora puede utilizarse como modelo para estudiar el funcionamiento de estas proteínas de unión a ADN/ARN de una manera que podría ayudar a los investigadores a comprender otras enfermedades.
Por supuesto, es importante recordar que cualquier resultado científico temprano debe tomarse con cautela. En primer lugar, los investigadores aquí estaban estudiando modelos animales de la EH (no personas), por lo que hay mucho trabajo por hacer para demostrar que estas mismas proteínas son importantes en los humanos. En segundo lugar, incluso si las proteínas de unión a ADN/ARN desempeñan un papel importante en la EH humana, los fármacos dirigidos a estas proteínas requieren mucho tiempo y recursos para desarrollarse y, por lo tanto, todavía están lejos de ser opciones viables en la clínica.
Sin embargo, estos hallazgos representan una nueva línea de investigación – y una oportunidad emocionante para que los investigadores de diferentes áreas de enfermedades se ayuden mutuamente – en nuestros esfuerzos por averiguar cómo la enfermedad de Huntington daña las neuronas e identificar nuevas dianas terapéuticas.
