Actualizaciones de la conferencia de terapias para la EH 2013: Día 3

Nuestro informe diario de la Conferencia anual de terapias para la enfermedad de Huntington en Venecia, Italia, en el tercer y último día de la conferencia.

9:07 – El día 3 de la conferencia de terapias para la EH comienza con una sesión sobre los programas más interesantes de CHDI, que se acercan a la clínica.

9:10 – Marg Sutherland, del Instituto Nacional de Salud, está describiendo los programas allí dirigidos a la financiación y el apoyo de la investigación de la EH. ¡El Instituto Nacional de Salud está apoyando la investigación de la EH con una suma de 54 millones de dólares cada año!

9:27 – Margaret Zaleska de Pfizer está describiendo el trabajo del gigante farmacéutico para desarrollar un nuevo fármaco interesante para la EH. El nuevo fármaco de Pfizer («MP-10») se dirige a algo llamado «fosfodiesterasa-10A». En ratones con EH, el MP-10 tiene varios efectos beneficiosos, lo que apoya la idea de que podría ser útil para los pacientes. Es alentador que los efectos beneficiosos del MP-10 en ratones con EH duren más que el fármaco, lo que sugiere que podría funcionar en algo más que los síntomas. Pfizer ha completado su ensayo de imagenología en pacientes con EH que tenía como objetivo ayudar a decidir si seguir adelante con un ensayo farmacológico. La respuesta: SÍ. El ensayo de Pfizer evaluará la seguridad y la tolerabilidad en pacientes con EH y durará 28 días con imágenes de resonancia magnética funcional. Pfizer espera que su ensayo farmacológico en pacientes con EH comience en 2014.

10:18 – Ladislav Mrzljak ofrece una actualización sobre el programa de investigación del inhibidor de KMO de CHDI. La inhibición de KMO debería mejorar el equilibrio de las sustancias químicas cerebrales útiles y perjudiciales en la EH. El fármaco de CHDI se llama CHDI246. CHDI246 ha sido elegido como el principal candidato por sus propiedades inhibidoras de KMO, pero no entra muy bien en el cerebro; sin embargo, hace cosas buenas en la sangre que luego producen beneficios para el cerebro. CHDI246 produce el tipo de cambios químicos que queremos ver en el líquido cefalorraquídeo de los modelos animales de EH. CHDI246 no mejora los ratones con EH. Es una sorpresa, pero puede deberse a diferencias fundamentales entre los ratones y las personas. La investigación de CHDI cuestiona si JM6, un inhibidor de KMO previamente informado, funciona como afirma la publicación. A pesar de los resultados negativos en los ensayos con ratones, los cambios químicos favorables en las pruebas con primates significan que CHDI quiere seguir adelante con CHDI246.

11:07 – Vahri Beaumont de CHDI está describiendo su trabajo sobre «Inhibidores de HDAC». Años de trabajo de Gill Bates en el King’s College de Londres sugieren que el bloqueo de una HDAC específica, HDAC4, ayuda a los ratones con EH. HDAC4 se adhiere a la proteína HD mutante, pero no a la regular. Esa es una pista de que HDAC4 podría no estar haciendo nada bueno en la EH. Deshacerse de la mitad de HDAC4 en ratones con EH hace que sus neuronas funcionen mucho mejor y les ayuda a vivir más tiempo. CHDI está trabajando para desarrollar un fármaco para bloquear HDAC4 que podría tomarse como una píldora. CHDI ha identificado varios fármacos específicos que son potentes inhibidores de HDAC4 y los está probando en ratones. Beaumont nos dice que los datos iniciales muestran que el bloqueo de HDAC4 con un fármaco en ratones no muestra grandes mejoras en los síntomas de la EH en ratones tratados con él. Así que hay mucho trabajo por hacer para entender HDAC4 en la EH.

11:56 – Jonathan Bard de CHDI ofrece una actualización sobre los fármacos activadores de TrkB (¡se pronuncia track-bee!). Los activadores de TrkB tienen como objetivo imitar los efectos ‘nutritivos’ de la sustancia química cerebral BDNF. Mantiene las neuronas vivas y se reduce en la EH. CHDI también está investigando la posibilidad de administrar BDNF directamente en el cerebro utilizando un virus llamado AAV como camión de reparto. CHDI está probando dos moléculas activadoras de TrkB basadas en anticuerpos. Los primeros resultados del BDNF administrado por virus en el cerebro de ratón parecen buenos: aumenta la actividad de TrkB, como se esperaba. Son los primeros días de los programas TrkB y BDNF de CHDI, pero hasta ahora tienen buena pinta. Estos chicos realmente saben lo que hacen.

14:15 – La siguiente es la sesión de biomarcadores, averiguando las mejores maneras de medir y predecir la progresión en la EH para ayudar a saber si los fármacos funcionan

14:20 – Beth Borowsky de CHDI presenta un trabajo relacionado con una sustancia llamada 8OHdG, que se ha informado previamente como un biomarcador para la EH. 8OHdG se produce cuando el ADN está dañado y un artículo de 2006 informó que aumentaba en la sangre de los pacientes con EH. Borowsky ha dirigido una reevaluación multi-laboratorio increíblemente cuidadosa de 8OHdG en cientos de muestras de sangre. Borowsky informa que en realidad no hubo diferencias en 8OHdG en ninguna etapa de la enfermedad, o con la progresión dentro de los pacientes y 8OHdG no es un biomarcador del estado o la progresión de la EH. La ‘replicación’ rigurosa como esta, repitiendo cuidadosamente los hallazgos de otros, es una parte increíblemente importante de la ciencia, pero rara vez se hace. Borowsky dice que el estudio Track-HD duró 4 años y ha identificado los mejores biomarcadores de imagen, clínicos y cognitivos (pensamiento). Los últimos datos de Track-HD nos dicen que el volumen cerebral y otras medidas pueden predecir cómo puede progresar la enfermedad en el futuro (es importante tener en cuenta que estas medidas aún no son útiles en pacientes individuales, solo cuando se miden en grupos). El siguiente paso es utilizar estas medidas para ayudar a realizar ensayos farmacológicos en pacientes con EH

14:46 – Borowsky: CHDI también apoya el estudio CAB que desarrolla pruebas de pensamiento optimizadas para ensayos clínicos en EH. Las puntuaciones cognitivas ‘compuestas’, que combinan los resultados de varias pruebas diferentes, son probablemente las mejores. Es hora de probar nuestros biomarcadores más prometedores en un ensayo clínico.

14:52 – Borowsky anuncia el primer ensayo clínico en humanos de CHDI: ¡de ejercicio aeróbico en la enfermedad de Huntington! El ensayo tendrá como objetivo principal validar los biomarcadores que hemos desarrollado en los últimos años. Pero también si el ejercicio es bueno.

15:00 – Tiago Mestre ofrece una actualización sobre el estudio Enroll-HD, que ahora está activo. Enroll-HD combina, actualiza y reemplaza el estudio del Registro Europeo y el estudio de la Cohorte Americana. Enroll-HD es un estudio observacional: se estudia a los participantes, pero no se administra ningún fármaco. Enroll-HD tiene como objetivo comprender la enfermedad, mejorar la atención clínica y permitir la investigación clínica (por ejemplo, biomarcadores y futuros ensayos farmacológicos). Las personas que han dado positivo o negativo en la prueba de la EH, las personas que no se han hecho una prueba genética y las personas que no están en riesgo pueden participar en Enroll-HD. El objetivo es reclutar a un tercio de la población en riesgo de EH en cada región donde se está llevando a cabo el estudio (Norte y Sudamérica, Europa, Australia).

16:07 – Carole Ho de Genentech ofrece una actualización sobre la Iniciativa de Prevención del Alzheimer. Debemos aprender de otras enfermedades neurodegenerativas. La mayoría de los casos de enfermedad de Alzheimer no son causados por una mutación específica (como lo es la EH), pero algunos casos sí lo son. Los ensayos farmacológicos recientes de Alzheimer han decepcionado, tal vez porque el fármaco se administró demasiado tarde en la enfermedad. Sin embargo, centrarse en el pequeño número de pacientes con formas genéticas de Alzheimer permite que los tratamientos se administren mucho antes. Ahora Genentech está comenzando los ensayos de su nuevo fármaco crenezumab en personas con Alzheimer genético incluso antes de que aparezcan los síntomas. Todos con EH tienen la misma mutación genética básica, por lo que los ensayos preventivos o muy tempranos serían posibles. ¡Buenas noticias para la EH!. El fármaco de Genentech no funcionaría para la EH, por cierto, pero podemos aprender de esta forma de hacer ensayos. La FDA ha relajado recientemente sus criterios para aprobar nuevos fármacos para el Alzheimer, lo que lo hace un poco más fácil. El ensayo de Alzheimer incluirá a los pacientes en Colombia cuya información genética se utilizó para desarrollarlo: la comunidad de la EH necesita recordar y servir a las familias venezolanas donde la EH es muy común y cuyo ADN ayudó a encontrar el gen de la EH.

17:00 – El orador final es Kenneth Marek del Instituto de Trastornos Neurodegenerativos, CT USA, un experto en métodos de ‘imagen molecular’. Las exploraciones cerebrales con nombres como PET y SPECT nos permiten ver los cambios químicos en los cerebros de seres humanos vivos. La imagen molecular ya está disponible para ayudar a diagnosticar el Parkinson y el Alzheimer midiendo la acumulación de proteínas dañinas. Todavía no tenemos una forma de escanear a los pacientes para medir los niveles de proteína Huntingtina, pero sería muy útil y se está trabajando en ello. Sin embargo, otros tipos de imagenología podrían ser útiles para la investigación de la EH, como uno que mide PDE10, el objetivo del fármaco para la EH de Pfizer.

Conclusiones al atardecer

Esta noche marca el final de la Conferencia de terapias para la EH de este año, y nos estamos despidiendo unos de otros y de Venecia. Dejar estas reuniones siempre es agridulce: por un lado, han sido unos días muy estimulantes de ciencia de vanguardia de la EH, y volveremos a nuestro trabajo revitalizados y completamente informados. Pero al mismo tiempo, los inevitables desafíos a lo largo del camino nos recuerdan la dificultad de nuestra tarea, y lo importante que es para las familias de la EH que tengamos éxito lo más rápido posible.

Entre las noticias más interesantes de este año se encuentra el rápido avance del fármaco PDE10A de Pfizer, gracias a su colaboración con CHDI, hacia los ensayos clínicos en humanos. Los datos de ratones con EH presentados aquí se encuentran entre los más interesantes que hemos visto para cualquier fármaco propuesto. Además de parecer un candidato a fármaco muy interesante, los ensayos que Pfizer y CHDI han planeado aprovechan todo lo que hemos aprendido de ensayos como TRACK-HD y PREDICT-HD, y serán los más avanzados jamás realizados en la EH.

El silenciamiento génico también recibió un impulso emocionante esta semana en forma de la colaboración multimillonaria anunciada entre la biotecnológica Isis y el gigante farmacéutico Roche para llevar los fármacos de silenciamiento de la EH a la clínica. Al igual que muchos científicos, creemos que el silenciamiento génico es el enfoque más prometedor para desarrollar terapias significativas para las familias de la EH, y es gratificante que las grandes empresas estén dispuestas a realizar una gran inversión financiera en la terapia.

El desarrollo de tratamientos para la EH es un desafío tan grande que es seguro que algunos intentos fracasarán en el camino. Por ejemplo, algunos fármacos que parecían prometedores en las primeras etapas de desarrollo, incluidos los ‘inhibidores de HDAC4’ de CHDI, ahora parecen quizás un poco menos interesantes de lo que esperábamos. Además, el fracaso de 8OH-dG como ‘biomarcador’ para la EH significa que tenemos una herramienta menos en nuestra caja para los ensayos clínicos. Animamos a las familias a que se unan a nosotros para pensar en estos «fracasos» como desarrollos positivos, que nos ayudan a centrarnos en los enfoques más prometedores.

El camino hacia terapias eficaces para la EH es largo. Si bien aún no estamos al final de este camino, está claro que hemos logrado grandes avances en el camino. Los desarrollos presentados en esta reunión nos dejan revitalizados, entusiasmados y esperanzados para el futuro de las terapias para la EH.

Saber más

• Información general sobre el nuevo fármaco MP-10 de Pfizer
• Información general sobre el programa de investigación del inhibidor de KMO de CHDI
• Más información sobre las HDAC
• Fundación CHDI, la organización sin ánimo de lucro detrás de la Conferencia de Terapias
• Estudio Enroll-HD, que ahora está activo
• Comunicado de prensa de la FDA de EE. UU. sobre los nuevos criterios para aprobar nuevos fármacos para el alzhéimer
• Más información sobre el personal de CHDI que hizo presentaciones hoy