Un nuevo estudio sugiere que el ‘biomarcador’ propuesto para la enfermedad de Huntington no es útil
Un nuevo estudio demuestra que una sustancia química en la sangre llamada ‘8OHdG’ no es un buen biomarcador para la EH. ¿Malas noticias?
Un tipo específico de daño llamado ‘estrés oxidativo’ puede contribuir a que las células enfermen y mueran en la enfermedad de Huntington. Informes anteriores habían sugerido que los niveles en sangre de un marcador químico de estrés oxidativo podrían ser un ‘biomarcador’ para los ensayos clínicos de la EH. Pero un trabajo recién publicado sugiere firmemente que, después de todo, no es un biomarcador útil. ¿Son malas noticias?
Por qué necesitamos biomarcadores
Todos los que trabajan en la enfermedad de Huntington comparten el objetivo de desarrollar terapias eficaces para los pacientes. Para llegar a eso, necesitamos desarrollar fármacos. Y para conseguir fármacos, necesitamos llevar a cabo ensayos clínicos para comprobar si esos fármacos son eficaces.
Pero, ¿cómo sabemos si un tratamiento es eficaz? ¿Qué significa ‘impactar en el curso de la EH’?
Con algunos fármacos, es fácil saber si están funcionando, porque tienen un efecto beneficioso claro sobre los síntomas de la EH, como los movimientos asociados a la enfermedad.
Lo ideal sería ir más allá de los síntomas y encontrar fármacos que realmente prevengan, ralenticen o detengan la degeneración de las células cerebrales que causa la EH.
Esto es difícil en la enfermedad de Huntington y otras enfermedades cerebrales, porque no podemos observar el cerebro directamente para ver si el fármaco está funcionando. Un biomarcador es algo que sí podemos medir, que puede darnos una pista de lo que está ocurriendo en el cerebro.
Los biomarcadores son realmente importantes porque tienen el potencial de acelerar el progreso hacia tratamientos eficaces. Queremos mediciones que sean fiables y sencillas de realizar, y que nos informen sobre lo que está ocurriendo en el cerebro de los pacientes con la enfermedad de Huntington, sin tener que abrirles el cráneo.
Si tuviéramos buenos biomarcadores, podríamos utilizarlos para ayudar a determinar si un nuevo fármaco está teniendo un efecto beneficioso en un futuro ensayo farmacológico de la EH.
Estrés oxidativo en la EH
Uno de los productos de desecho generados por todas las células del cuerpo, incluido el cerebro, es una sustancia química llamada 8OHdG. El nombre químico – 8-hidroxi-desoxi-guanosina – es un trabalenguas, pero es una sustancia química bastante sencilla de entender.
Todos nuestros genes están escritos en un lenguaje químico que llamamos ADN. El ADN en sí está compuesto por 4 ‘letras’, que los científicos llaman ‘bases’. Una de estas bases se llama guanosina, que abreviamos como ‘G’ cuando hablamos del código genético.
Si quieres tener un dato curioso para impresionar a tus amigos, puedes señalar que ‘guanosina’ recibe su nombre de los excrementos de las aves: ‘guano’. La primera persona desafortunada que aisló la guanosina lo hizo utilizando guano como material de partida.
Nuestras células están constantemente sometidas a todo tipo de estrés. Uno de los tipos de estrés más importantes se llama ‘estrés oxidativo’. Básicamente, necesitamos oxígeno para alimentar nuestra necesidad de energía, pero es una molécula dañina. Y el 8OHdG es una sustancia química que se produce cuando el oxígeno daña el ADN.
“¡Así es como se supone que debe funcionar la ciencia! Es acumulativa, incluso cuando parece negativa. Cada estudio se basa en lo que sabíamos antes, dejándonos un poco más cerca de fármacos eficaces para la EH”
En 1997, el Dr. Flint Beal, del Weil Cornell Medical College, dirigió un equipo que observó niveles elevados de 8OHdG en los cerebros de personas que habían muerto de la enfermedad de Huntington. Esto, y una gran cantidad de trabajo posterior en animales, llevó a la idea de que la EH está asociada a un aumento del estrés oxidativo.
Trabajos anteriores
Basándose en estas ideas sobre el aumento del estrés oxidativo en la enfermedad de Huntington, en 2006 un grupo dirigido por las Dras. Diana Rosas y Steve Hersch en el Hospital General de Massachusetts, Boston, analizó los niveles de 8OHdG en la sangre de pacientes con EH que participaban en un ensayo farmacológico.
Lo que encontraron fue muy interesante: descubrieron que los pacientes con EH tenían niveles de 8OHdG mucho más altos que los sujetos de control en el ensayo. De hecho, más de tres veces más 8OHdG, un aumento drástico.
El fármaco que se estaba probando en el ensayo se llamaba creatina que, según se pensaba, podría calmar el estrés oxidativo. Y, de hecho, la administración de creatina a estos pacientes pareció reducir sus niveles de 8OHdG.
Basándose en los resultados de este ensayo relativamente pequeño y corto, la creatina se está probando ahora en hasta 650 pacientes con EH, durante un período mucho más largo. Ese nuevo ensayo, llamado CREST-E, también medirá los niveles de 8OHdG en la sangre.
Entonces, ¿qué nos dice el 8OHdG?
Trabajos más recientes han sugerido que el 8OHdG no es tan útil como esperábamos inicialmente. Para que un biomarcador sea útil, esperaríamos ver cambios en sus niveles antes de que las personas enfermen gravemente de la enfermedad de Huntington. De lo contrario, no podremos utilizar el biomarcador para llevar a cabo el ensayo que todo el mundo quiere realizar: uno que demuestre que un fármaco puede prevenir o retrasar la aparición de la EH.
En 2012, vimos trabajos sobre el 8OHdG de los científicos del estudio PREDICT-HD. Este estudio observacional examina a personas que tienen la mutación de la EH, pero aún no presentan ningún síntoma de la enfermedad. Este es el tipo de personas que nos gustaría tratar algún día, por lo que buscar cambios en esta población es un primer paso realmente importante para desarrollar buenos ensayos farmacológicos.
Se midieron los niveles de 8OHdG en la sangre de los participantes de PREDICT-HD. En este grupo, hubo cambios muy sutiles en los niveles de 8OHdG. Un análisis matemático complejo sugirió que podría haber un aumento en los niveles de 8OHdG en las personas portadoras de una mutación de la EH, pero el cambio fue muy sutil.
De forma más confusa, los investigadores de PREDICT-HD utilizaron dos tecnologías diferentes para medir realmente el 8OHdG y encontraron resultados contradictorios. Una tecnología mostró este sutil aumento, y la otra no mostró ninguna diferencia.
Nuevo trabajo para aclarar el valor del 8OHdG
Esto era confuso, y dificultaba saber si el 8OHdG debía medirse en pacientes con EH como biomarcador.
Con la esperanza de aclarar esta cuestión, científicos de la Fundación CHDI y del estudio TRACK-HD diseñaron un nuevo estudio, centrado específicamente en comprender lo que está ocurriendo con el 8OHdG en la sangre de los pacientes con EH y los portadores de la mutación. Su trabajo acaba de ser publicado en la revista Neurology.
En primer lugar, estos científicos comprobaron cuidadosamente la precisión de sus tecnologías de medición. Esto es importante, porque sin mediciones precisas, no se puede confiar en ningún resultado.
Con una clara comprensión de la precisión de sus herramientas, el equipo recurrió a 320 muestras de sangre del estudio TRACK-HD. Este estudio ha examinado cuidadosamente a personas portadoras de la mutación de la EH durante un período de tres años.
Utilizando ambas técnicas de medición, este cuidadoso estudio demuestra muy claramente que no hay diferencia en los niveles de 8OHdG en la sangre de las personas portadoras de la mutación de la EH. Los niveles no eran elevados al principio y no cambiaron a medida que la enfermedad progresaba. Esto significa que los niveles de 8OHdG no son un buen biomarcador para los ensayos de la EH.
Así que estas son malas noticias, ¿verdad?
Esto puede sonar mal: inicialmente pensamos que el 8OHdG podría ser una buena medición en sangre para los ensayos farmacológicos de la EH, y ahora sabemos que no lo es.
Pero en realidad creemos que esta es una información muy útil. Es difícil avanzar hacia el desarrollo de nuevos biomarcadores si seguimos trabajando en los que no funcionan. Saber que el 8OHdG no es útil nos permite centrar nuestros limitados recursos en biomarcadores más prometedores.
¡Así es como se supone que debe funcionar la ciencia! La ciencia es acumulativa, incluso cuando parece negativa. Cada estudio se basa en lo que sabíamos antes, dejándonos un poco más cerca de desarrollar los tratamientos y llevar a cabo los ensayos que conducen a fármacos eficaces para la enfermedad de Huntington.
Estudios como PREDICT-HD y TRACK-HD nos han proporcionado una gran variedad de posibles biomarcadores para seguir investigando. Descartar uno solo significa que estamos un paso más cerca de encontrar uno que sí funcione.
Saber más
- Nuevo artículo ‘8OHdG no es un biomarcador del estado o la progresión de la enfermedad de Huntington’ en Neurology (el artículo completo requiere pago o suscripción)
- Artículo de 2006 de Hersch, Rosas y sus colegas que informa sobre el 8OHdG como posible biomarcador (el artículo completo requiere pago o suscripción)
- Artículo de 2012 del grupo PREDICT-HD que analiza el 8OHdG en sangre (el artículo completo requiere pago o suscripción)
