Empalme con peligro: una nueva forma de pensar sobre la proteína dañina de la enfermedad de Huntington
Los investigadores descubren una nueva forma en que se producen fragmentos dañinos de la proteína huntingtina en las neuronas.
Los investigadores están trabajando arduamente para descubrir exactamente cómo el gen expandido de la enfermedad de Huntington causa daño. Un trabajo reciente de un grupo del Reino Unido ha descubierto otra pista para ayudar a resolver el misterio. Resulta que el procesamiento defectuoso de la ‘receta’ de la huntingtina produce un fragmento corto y dañino de la proteína huntingtina.
El libro de cocina, la receta y el pastel de cerezas
La enfermedad de Huntington es causada por una expansión no deseada del gen de la huntingtina. Pero los genes están hechos de ADN, y es la proteína huntingtina expandida la que causa el problema. ¿Cómo pasamos del ADN a la proteína? A través de una molécula mensajera intermedia llamada ARN.
Puede ayudar imaginar a una abuela sobreprotectora que guarda su libro de cocina bajo llave en una bóveda para que no se dañe en la cocina. Cualquiera que quiera hacer su famoso pastel de cerezas debe entrar en la bóveda, hacer una fotocopia de la receta y salir a la cocina para reunir los ingredientes.
De manera muy similar, nuestras células protegen nuestro ADN en el núcleo celular. Las copias de ARN de los genes se hacen en el núcleo y se transportan fuera, donde se «traducen» en proteínas. Los mensajes de ARN actúan como recetas que le dicen a la célula exactamente qué ingredientes usar para hacer la proteína.
En el caso de un gen de huntingtina expandido, la copia de ARN de la receta también se expande. La proteína final tiene demasiados «ingredientes» y no se forma correctamente. Aunque sabemos que esta expansión causa la enfermedad de Huntington, todavía no se entiende exactamente cómo la proteína expandida causa problemas en las neuronas.
Lo largo y lo corto del asunto
El gen de la huntingtina es muy largo, uno de los genes más largos que tenemos, y almacena la receta para una proteína muy grande. Pero la región expandida anormal está justo al principio del gen: la primera línea de la receta, por así decirlo.
Una cosa que los investigadores han notado es que las células cerebrales de los pacientes con EH y los modelos de ratón contienen versiones muy cortas de la proteína huntingtina, solo el cinco por ciento inicial aproximadamente.
Entonces, ¿cómo se forman estos fragmentos? Hasta ahora, se entendía que proteínas especiales ‘escindidoras’ cortaban la proteína huntingtina, fragmentos de huntingtina.
Sin embargo, los fragmentos que contienen la expansión anormal son dañinos para las células cerebrales. Los investigadores dirigidos por la Prof. Gill Bates del King’s College de Londres sugirieron que hay otra forma posible en que estos fragmentos podrían aparecer, y ocurre en la etapa en que se hace la copia de ARN de la receta.
El suelo de la sala de montaje
Recordemos que los genes están hechos de ADN, que se copia en ARN, que luego se traduce en proteína. Simple, ¿verdad? Pero como con la mayoría de las cosas en la naturaleza, hay otra capa de complejidad a considerar.
“El empalme, donde se elimina la jerigonza no codificante del mensaje de ARN, sale mal en la enfermedad de Huntington”.
De hecho, los genes contienen regiones codificantes y no codificantes que están dispuestas en secuencia como las rayas de una cebra. Solo las regiones codificantes del gen terminan como proteína, mientras que las regiones no codificantes se omiten.
Entonces, en el proceso de copiar el ADN en ARN, primero se hace una copia de todo el gen, y luego las regiones no codificantes se eliminan del ARN, en un proceso llamado empalme.
Si nos referimos a la analogía del libro de cocina de nuestra abuela, podemos imaginar que el libro de cocina tiene líneas de jerigonza insertadas entre las instrucciones. Toda la receta, con la jerigonza incluida, se fotocopia dentro de la bóveda, pero la copia se corta y se vuelve a pegar, sin la jerigonza, antes de salir a la cocina.
¿Qué hay de nuevo?
Estudiando ratones, el equipo de Bates ha descubierto que el paso de empalme, donde se elimina la jerigonza no codificante del mensaje de ARN, sale mal si el ARN de la huntingtina se expande, como ocurre en la enfermedad de Huntington.
En ratones normales, la región no codificante se empalmó correctamente y las dos primeras regiones codificantes se unieron correctamente para formar un mensaje sensato de longitud completa.
Pero en ratones diseñados para portar un gen de huntingtina expandido, la primera región no codificante no se eliminó correctamente. Dentro de esta región de jerigonza se encuentra una señal que le dice a la célula que «corte este ARN corto». Como resultado, los ratones con un gen de EH expandido producen un mensaje de ARN corto adicional hecho solo de la primera región codificante y parte de la región no codificante.
Una vez que este mensaje de ARN corto se traduce en proteína, los ratones terminan con un fragmento corto de la proteína huntingtina, que contiene la región expandida: el mismo fragmento corto que se cree que es dañino en la EH.
El equipo examinó muestras de pacientes humanos con la enfermedad de Huntington. El mensaje de ARN y la proteína anormalmente cortos se encontraron en algunos, pero no en todos. Eso puede deberse a que la producción de los pequeños fragmentos varía entre diferentes regiones del cuerpo o entre pacientes.
¿Cómo la expansión en la copia de ARN estropea el proceso de empalme? El equipo de Bates demostró que una proteína generalmente responsable de la edición de moléculas de mensajes de ARN en realidad se adhiere al ARN de huntingtina expandido, pero no al ARN de huntingtina normal. Puede ser que esta adhesión inapropiada interfiera con el empalme adecuado, lo que resulta en la copia de ARN corta defectuosa de la huntingtina.
¿Qué hacemos con esta pista?
Este estudio nos ayuda a comprender una nueva forma posible en que se generan fragmentos dañinos de la proteína huntingtina.
Nuestros cerebros y neuronas son cosas complejas, y este nuevo mecanismo puede no ser la única forma a través de la cual surgen fragmentos dañinos de huntingtina. El mecanismo tradicional de ‘escisión’ no está descartado por este nuevo hallazgo, y de hecho ambos mecanismos pueden estar ocurriendo a la vez.
Lo que es más, los fragmentos dañinos probablemente no son la única forma en que la proteína huntingtina expandida hace su daño.
Pero esta nueva información es una adición importante a nuestro conocimiento de cómo se comporta la huntingtina expandida en el cerebro. Y cuanto más sepamos, mejor equipados estaremos para abordar el problema.
Una posible implicación de este trabajo es para las terapias de ‘silenciamiento génico’ para la enfermedad de Huntington, que tienen como objetivo reducir la producción de la proteína huntingtina, adhiriéndose a sus moléculas de mensajes de ARN y diciéndoles a las células que se deshagan de ellas.
Hasta ahora, se pensaba que todo el ARN de huntingtina en la célula era la versión de longitud completa. Los investigadores tendrán que tener en cuenta que parte de la proteína huntingtina perjudicial puede provenir de un mensaje de ARN más corto, que puede pasarse por alto con algunos fármacos de silenciamiento génico.
Afortunadamente, dado que ya hemos visto que los fármacos de silenciamiento génico funcionan en varios modelos animales de EH, está claro que esta nueva investigación no invalida ese enfoque. De hecho, al mejorar nuestra comprensión, nos brinda nuevas formas de comprender cómo el gen de la EH causa la enfermedad de Huntington y agrega el ‘empalme anormal’ a nuestra lista de posibles objetivos para resolver el problema.
