Un estudio histórico sitúa los ensayos de la enfermedad de Huntington en la senda correcta (TRACK)
Los resultados finales del estudio TRACK-HD muestran cambios muy específicos en la EH. Estamos preparados para los ensayos: ¡que lleguen los fármacos!
Si encontramos una terapia que esperamos que pueda ralentizar la enfermedad de Huntington, ¿cómo podemos demostrar que funciona en los pacientes? ¿Qué pruebas debemos realizar y durante cuánto tiempo debemos hacer un seguimiento de las personas después del tratamiento para observar beneficios reales? Un importante artículo nuevo de Sarah Tabrizi y sus colegas, que informa sobre los resultados finales del estudio TRACK-HD, proporciona información que nos ayudará a diseñar mejor los ensayos de nuevas terapias en la EH, así como a comprender cómo progresa la enfermedad.
¿Por qué necesitamos TRACK-HD?
Muchas familias con la enfermedad de Huntington estarán un poco cansadas de oír hablar de fármacos que son eficaces en modelos animales de la EH. Seguramente queremos curar a las personas, no a los ratones, las ratas o los gusanos. Pero antes de que podamos realizar con éxito ensayos clínicos más eficaces en pacientes con EH, tenemos que entender exactamente lo que ocurre en las personas a medida que enferman.
¿Qué signos de la EH queremos intentar corregir como parte de un ensayo terapéutico? Este tipo de preguntas son especialmente difíciles porque, a diferencia de las enfermedades que afectan a otros órganos, es difícil saber si los fármacos pueden realmente ralentizar el proceso de la enfermedad en el cerebro, oculto como está dentro del cráneo.
Ahí es donde entran en juego los estudios ‘observacionales’. Los estudios observacionales son aquellos en los que se estudia a los pacientes sin administrarles ningún tratamiento, simplemente para comprender el proceso de la enfermedad con gran detalle.
Dirigido por la profesora Sarah Tabrizi del University College de Londres, el estudio TRACK-HD se diseñó para que funcionara como un ensayo farmacológico simulado. Las personas portadoras de la mutación de la EH serían estudiadas durante un período de tiempo definido (36 meses), utilizando una gran variedad de mediciones que incluyen escáneres cerebrales, mediciones motoras especializadas y el examen por parte de un médico.
¿Qué acaba de pasar?
En un cuarto artículo sucesivo publicado en la prestigiosa revista Lancet Neurology, el equipo de TRACK-HD acaba de presentar sus datos finales, describiendo lo que vieron en las personas portadoras de la mutación después de 3 años de observación. Este momento es importante, porque es un plazo razonable para un ensayo terapéutico real. Nos permite responder a la pregunta: ‘si tuviéramos un tratamiento eficaz, ¿podríamos probarlo en portadores de la mutación de la enfermedad de Huntington en 3 años?’
Hay un mensaje sencillo y esperanzador que se desprende de este estudio, y es que ahora tenemos mejores formas de realizar ensayos clínicos en la EH. Sabemos qué pruebas específicas son más sensibles al cambio en las diferentes etapas del proceso de la enfermedad. Como consecuencia de esto, sabemos cuántos individuos necesitaríamos para ver con seguridad esos cambios como parte de cualquier ensayo de una terapia en pacientes con EH.
¿Cómo lo hicieron?
TRACK-HD implicó el seguimiento anual de grupos de personas que han heredado la mutación de la enfermedad de Huntington. Utilizando cálculos matemáticos bien establecidos que ayudan a predecir cuándo alguien con la mutación tendrá síntomas de la EH, las personas sin síntomas de la EH se dividieron en dos grupos: aquellos que se estima que están cerca o lejos del inicio de la enfermedad.
El equipo también siguió a un grupo de pacientes en las primeras fases de la EH y, para comparar, a una población de control que no era portadora de la mutación de la EH. Muchos de los miembros del grupo de control son familiares de los portadores de la mutación de la EH.
“Un mensaje esperanzador de este estudio es que las personas que han heredado la mutación que causa la EH parecen ser capaces de sobrellevarla durante bastante tiempo”
De los 366 individuos inscritos, 298 completaron el seguimiento de 36 meses. No es de extrañar que muchos de los participantes que abandonaron el estudio se encontraran en las fases más avanzadas de la EH.
¿Qué encontraron?
Recuerde que el objetivo principal del estudio TRACK-HD era determinar qué mediciones predicen mejor el inicio de la EH y seguir su curso después del inicio de los síntomas. Entonces, ¿qué observó el equipo para cada uno de los grupos del estudio?
En primer lugar, las exploraciones cerebrales sensibles por resonancia magnética, que son capaces de medir con gran precisión la forma y el tamaño del cerebro de las personas, pudieron medir las diferencias entre todos los grupos del estudio. Incluso las personas que se preveía que estaban lejos del inicio de la enfermedad presentaban áreas específicas de cambio cerebral durante los 3 años de duración del estudio. Esperemos que todos los nuevos estudios de terapias en la EH incluyan escáneres cerebrales, para que los científicos puedan ver si se previene esta pérdida de tejido cerebral.
En el grupo de participantes que se preveía que estaban lejos del inicio de la enfermedad, hubo muy pocos cambios en las medidas conductuales u otras medidas clínicas durante los 3 años de seguimiento. Estas personas parecen estar sobrellevando bastante bien los cambios en sus cerebros observados mediante la exploración.
Sin embargo, a lo largo de 36 meses, los participantes que se preveía que estaban cerca del inicio de la enfermedad se comportaron de forma bastante diferente. Empezaron a mostrar cambios en una serie de pruebas clínicas, incluyendo una serie de tareas motoras y de memoria. Al igual que en el grupo que se preveía que estaba más lejos del inicio de la enfermedad, estos cambios de comportamiento fueron acompañados de cambios en las exploraciones cerebrales que revelan la reducción del cerebro.
Durante los 3 años de duración del estudio, algunos de los participantes a los que no se les había diagnosticado la enfermedad de Huntington al principio del estudio han desarrollado ahora síntomas de la enfermedad. Esto permitió a los científicos tratar de averiguar qué mediciones predecían la transición de ‘pre-manifiesto’ a ‘manifiesto’.
Varias conductas fueron útiles para predecir el inicio de los síntomas de la enfermedad, incluyendo tareas motoras como el golpeteo de los dedos. En consonancia con la idea de que las personas con la enfermedad de Huntington tienen dificultades con la empatía y la regulación emocional, las personas que desarrollaron la enfermedad también demostraron problemas en una tarea de reconocimiento de emociones.
¿Qué podemos hacer con esta información?
Este estudio nos ayudará a elegir mejor las pruebas para evaluar a los portadores de la mutación de la enfermedad de Huntington que están más cerca del inicio de la enfermedad y en las primeras fases de la misma. Esto será importante, ya que estos son los grupos a los que es más probable que se dirijan los ensayos terapéuticos.
Es importante señalar que las mediciones descritas no pueden utilizarse para predecir el inicio de la enfermedad en personas individuales, sino que sólo tienen sentido cuando se aplican a grupos de personas, como en un ensayo clínico.
Mediante el uso de una combinación de medidas, desde simples pruebas clínicas hasta sofisticadas técnicas de imagen, los autores se aseguraron de que en el futuro, el uso de estas pruebas pudiera extenderse a un gran número de centros, lo que facilitará mucho la participación logística en cualquier ensayo futuro.
Ahora podemos empezar a planificar ensayos utilizando las medidas descritas. Sin embargo, es importante señalar que los ensayos ‘preventivos’ que pretenden probar los tratamientos antes de que aparezcan los síntomas tendrán que durar bastante tiempo para ver un efecto: probablemente en la región de 36 meses, si TRACK-HD sirve de algo.
Ahora, las preguntas cruciales son cuáles serán esas terapias y cómo podemos asegurar que realmente hagan en los humanos lo que hacen en las células o en los modelos animales de la EH. Por ejemplo, si bloqueamos la producción de huntingtina mutante en células o animales con técnicas de ‘silenciamiento génico’, ¿cómo podemos confirmar que este tratamiento realmente hace lo que se supone que debe hacer en los cerebros de los pacientes con EH?
Un mensaje esperanzador de este estudio es que las personas que han heredado la mutación que causa la enfermedad de Huntington parecen ser capaces de sobrellevarla durante bastante tiempo. Si podemos desarrollar terapias que les ayuden a combatir los efectos negativos de la mutación, esperamos que la gente pueda esperar más años de salud, gracias a la notable capacidad del cerebro para hacer frente a los daños.
Por último, hay que felicitar a los investigadores, a los pacientes y a los sujetos de control por su dedicación a este intenso estudio. Sin su continua determinación para llevarlo a cabo durante tres años, el estudio no habría podido hacer afirmaciones tan significativas.
