¿Podrían los problemas musculares ayudar a explicar los movimientos en pacientes con la enfermedad de Huntington?

Se requiere un equilibrio adecuado de partículas con carga eléctrica para que las células musculares respondan apropiadamente a los estímulos. Sin embargo, un informe reciente de un grupo de científicos de la Universidad Politécnica Estatal de California concluye que la alteración de este equilibrio se produce en la enfermedad de Huntington, lo que hace que las fibras musculares de ratones con EH se contraigan más fácilmente de lo que deberían.

Un gran movimiento

Todo cuidador está familiarizado con la Trinidad Infernal de los síntomas de la enfermedad de Huntington: corea, pérdida cognitiva y trastornos del comportamiento. De hecho, a pesar de que los otros síntomas suelen aparecer primero en el paciente, los movimientos físicos involuntarios todavía se utilizan hoy en día como el marcador diagnóstico clave de la EH para los médicos. En particular, se observa que los movimientos son extremadamente descoordinados: el paciente tiene un músculo que comienza a moverse involuntariamente, pero el músculo no completa este movimiento, lo que sugiere que las propias fibras musculares no se están coordinando adecuadamente entre sí.

Desafortunadamente, el origen de los movimientos involuntarios puede ser más misterioso que los otros síntomas. Aunque cada célula del cuerpo expresa la proteína anormal que causa la enfermedad de Huntington, las células cerebrales parecen morir preferentemente en el curso de la enfermedad. De hecho, en el cerebro, ciertas poblaciones de células mueren primero, antes de que la pérdida de células se generalice por todo el cerebro. Debido a que las células cerebrales mueren en la EH, se clasifica como un trastorno ‘neurodegenerativo’.

Iones, iones, por todas partes

Hasta hace poco, se había asumido que todos los síntomas de la enfermedad de Huntington podían rastrearse hasta problemas en el cerebro. Un equipo dirigido por el Dr. Andrew Voss en la Universidad Politécnica Estatal de California cuestionó esta suposición y decidió explorar las propiedades de las propias fibras musculares.

Cuando una señal para que el músculo se contraiga (mueva) proviene del cerebro, debe ser transmitida correctamente por un nervio a una fibra muscular, que es la que realmente ejecuta esta orden. El equipo del Dr. Voss se centró en la recepción de esta señal al final del ‘cable telegráfico’, no en el origen de la señal en el cerebro.

Ciertas células del cuerpo, como las células cerebrales y las células musculares, son ‘eléctricamente activas’. Esto significa que cambian su carga eléctrica para enviarse señales entre sí. Pero, a diferencia de los dispositivos electrónicos tradicionales, los músculos y los nervios no tienen cables de cobre por los que puedan transmitir cargas eléctricas. Entonces, ¿cómo lo hacen?

Lo hacen moviendo pequeñas partículas de materia, átomos, que tienen una carga eléctrica dentro y fuera de la célula. (Cualquier átomo con una carga eléctrica se llama ion). Los átomos de algunos elementos, como el sodio y el cloruro, tienen una tendencia a cargarse fácilmente. De hecho, la sal de mesa común está compuesta únicamente por iones de sodio con carga positiva que se adhieren a iones de cloruro con carga negativa.

Antes de que un mensaje del cerebro llegue a una fibra muscular, las células que componen esa fibra están en un estado preparado, listas para recibir esa señal. El sodio con carga positiva se acumula fuera de la célula, pero se evita que entre, y los iones de potasio con carga positiva se acumulan dentro de la célula, pero se evita que salgan.

Cuando llega el mensaje para contraerse, se abren pequeños agujeros en la célula que dejan pasar solo el sodio con carga positiva, que luego se precipita hacia el interior de la célula. Luego, para compensar este cambio en la carga de la célula, los iones de potasio con carga positiva salen de la célula a través de sus propios canales específicos.

Esta complicada serie de eventos que inicia cada contracción muscular se llama potencial de acción. Eventualmente, se restablecerá el equilibrio eléctrico original (los iones de cloruro con carga negativa ayudan a este proceso) y la célula estará lista para recibir otra señal. Dado lo que implica la contracción muscular normal, los autores de este reciente estudio exploraron si esta maquinaria funciona normalmente en la EH.

Para ello, utilizaron un modelo de ratón de la enfermedad de Huntington que contiene un fragmento (el más importante) del gen humano de la EH que contiene la mutación que causa la EH en las personas. Este modelo fue elegido porque está muy bien caracterizado (¡existe desde hace casi veinte años!) y por sus anomalías de movimiento y cognitivas. El equipo de investigación realizó todos sus experimentos utilizando fibras musculares que fueron disecadas de los ratones, que luego fueron sometidas a varios estímulos eléctricos (descargas). No hace falta decir que los voluntarios humanos son difíciles de conseguir para esto.

Los resultados impactantes

Todas las mediciones obtenidas procedían de fibras musculares que estaban conectadas a un par de pequeños electrodos y a través de las cuales se hacían pasar diversas corrientes eléctricas. Primero, se simuló una señal para que el cerebro se contrajera con una serie de pulsos eléctricos.

Las fibras musculares de ratones con la enfermedad de Huntington, así como de ratones ‘de tipo salvaje’ (ratones que no tienen el gen humano mutante de la EH, y que pueden considerarse como un control ‘normal’) respondieron apropiadamente al pulso. Sin embargo, las fibras musculares de los ratones con EH tardaron mucho más en devolver su carga eléctrica a la normalidad después del pulso. Esta es la parte del potencial de acción en la que los iones de potasio se están moviendo fuera de las células.

Además, la fuerza del pulso de estímulo necesaria para desencadenar un potencial de acción fue mucho menor en las fibras de la EH, lo que sugiere que se activan más fácilmente para contraerse. No solo eso, sino que en varias de las fibras de la EH, tras un pulso que no debería haber sido lo suficientemente fuerte como para generar un potencial de acción, la fibra se contrajo de todos modos.

Las fibras musculares de los ratones con la enfermedad de Huntington son claramente mucho más sensibles a estos estímulos (“hiperexcitables”), y los autores especularon que esta hiperexcitabilidad tendría sentido si hubiera una reducción en el flujo de iones de potasio y/o cloruro en estas células.

Otra serie de pulsos les indicó que los canales en las fibras de los ratones con EH tienen tanto menos carga eléctrica fluyendo a través de ellos con el tiempo como que era menos fácil para la corriente pasar a través de ellos, que los canales de las fibras normales. Los autores concluyen que ambas disminuciones anteriores podrían explicarse por el hecho de que simplemente hay menos canales funcionales de cloruro y potasio, por lo que exploraron los procesos que conducen a la producción física de estos canales.

La información que especifica la estructura de una proteína (como un canal iónico) está contenida inicialmente dentro del ADN de un organismo, pero el mensaje pasa por un intermedio temporal de ARN antes de especificar la proteína en cuestión.

Cuando los científicos observaron las fibras musculares de los ratones con EH, encontraron menos ARN que especifica el canal iónico de cloruro en las fibras musculares de la EH que en las fibras WT, así como menos ARN que especifica el canal iónico de potasio.

Así que tenían razón: los problemas eléctricos que observaron en las fibras musculares de la EH estaban asociados con el hecho de que las células musculares producían muy pocas copias de canales específicos que ayudan a que los músculos funcionen.

¿Qué significa esto para la EH?

Una vez que superas toda la complicada electrofisiología y la genética molecular, ¿qué significa realmente este artículo para la comunidad de la enfermedad de Huntington? Bueno, en primer lugar, hace una observación muy interesante: hay un defecto no solo en el cerebro sino también en las fibras musculares que podría ayudar a explicar los movimientos involuntarios de la EH.

Esta interesante posibilidad debe equilibrarse con algunas consideraciones importantes. En primer lugar, el estudio se realizó íntegramente en un modelo de ratón de la enfermedad. Aunque es un modelo bien establecido, no hay garantía de que se vean las mismas cosas en la enfermedad humana, que es lo único que importa al final.

Más importante aún, estamos muy lejos de poder aplicar algo aquí para tratar la EH. Incluso si estos problemas se ven en la enfermedad humana, todavía tendría que haber alguna forma de solucionar este problema.

Finalmente, incluso si estas observaciones se confirman en humanos y se puede idear una terapia eficaz (las fibras musculares son más fáciles de atacar que el cerebro, al menos), solo serían eficaces contra los síntomas motores de la enfermedad. Esto no tendría ningún efecto sobre otros síntomas de la enfermedad, como los defectos de personalidad y cognitivos. Por supuesto, toda familia de cuidadores sabe que incluso algo que pudiera ayudar con este problema (incluso de forma aislada) sería extremadamente útil y el desafortunado paciente estaría menos discapacitado físicamente y sería más fácil de manejar.

La conclusión es que actualmente todos los medicamentos que tratan los síntomas motores de la EH se han dirigido al cerebro. Este artículo muestra que los propios músculos son objetivos potenciales, lo que abre nuevas e interesantes vías para la investigación. Los fármacos para el movimiento que afectan al cerebro notoriamente tienen muchos efectos secundarios; la terapia para la EH según las líneas sugeridas por este artículo podría generar concebiblemente un tratamiento más específico.

Saber más

• Enlace al artículo original en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los EE. UU. (el artículo completo requiere pago o suscripción)
• ¿Confundido? Aquí hay un enlace a una animación muy interesante que describe cómo funcionan estos potenciales de acción.
• Enlace al laboratorio de Voss, sede de la investigación descrita