Prizewinner conjunto de HDBuzz: Estudios en levaduras sugieren una nueva forma de proteger las células del ‘daño oxidativo’
Los investigadores identifican la Gpx1, una proteína que puede ser protectora en la EH. Un fármaco existente puede imitar su efecto antioxidante.
Muchos tipos de estrés se producen dentro de las células que tienen el gen de la EH, y examinar cómo se enfrentan los organismos simples puede ayudar a los científicos a definir nuevos objetivos para los fármacos contra la EH. Un nuevo estudio examina la levadura para determinar qué proteínas pueden proteger estas células del daño y la muerte, descubriendo un antioxidante protector y un fármaco relacionado.
Huntingtina mutante: ralentizando la máquina
Nuestros genes proporcionan un plano para la construcción de proteínas, los materiales de construcción que componen todo ser vivo. Cada proteína tiene un papel único dentro de la máquina bien engrasada que es una sola célula en funcionamiento. Cuando un engranaje se vuelve pegajoso, puede lenta pero seguramente derribar toda la operación.
El gen que causa la enfermedad de Huntington proporciona instrucciones defectuosas para el ensamblaje de una proteína llamada huntingtina, lo que resulta en un producto defectuoso y extra largo. No tenemos una comprensión precisa del papel normal de la huntingtina, o exactamente por qué la forma mutante funciona tan mal, pero su presencia es en última instancia tóxica para las células cerebrales. Al igual que el deterioro de un motor debido al óxido o a un tornillo flojo, pueden pasar años para que el daño se revele: la mayoría de las personas con EH no empiezan a sufrir cambios en el movimiento, el estado de ánimo y la cognición hasta la mediana edad.
¿Qué mantiene sanas a las células cerebrales?
La aparición en la edad adulta de la EH y otros trastornos neurológicos se produce en parte porque las células cerebrales tienen muchas maneras de combatir los efectos nocivos de las proteínas defectuosas. De hecho, parte de nuestra maquinaria molecular se crea específicamente para ayudar a las células a hacer frente al desgaste de mantener el cuerpo en funcionamiento, y para proteger contra los errores genéticos que causan la enfermedad.
Entonces, ¿qué partes proporcionan la armadura más eficaz contra el entorno tóxico creado por la huntingtina mutante? Si los investigadores pueden identificar qué proteínas ayudan a nuestras células a defenderse de la muerte, estaremos mejor equipados para desarrollar fármacos eficaces que trabajen para reforzar la protección.
Pero incluso las células más simples están formadas por miles de proteínas: es un reto encontrar formas de probar cada una de ellas. Recientemente, un equipo de genetistas dirigido por el Dr. Flaviano Giorgini en la Universidad de Leicester hizo precisamente eso, estudiando la EH en un sistema muy simple: la levadura. El organismo unicelular que alimenta la elaboración de la cerveza y la cocción del pan les ayudó a descubrir algunas proteínas con funciones protectoras.
Uso de la levadura para averiguar cómo las células combaten la EH
“Si los investigadores pueden identificar qué proteínas ayudan a nuestras células a defenderse de la muerte, estaremos mejor equipados para desarrollar fármacos eficaces que trabajen para reforzar la protección.”
Para simular las condiciones dentro de una célula en un paciente con EH, los investigadores pueden insertar un pequeño fragmento del gen humano de la EH en una célula de levadura. Esto le da a la levadura el plano para fabricar la proteína huntingtina mutante. No podemos preguntar a las células de levadura cómo se sienten, por supuesto, pero podemos estudiar cómo su minúscula y compleja maquinaria se ve afectada por la huntingtina mutante. Introducir el gen humano de la EH en la levadura es muy tóxico; hace que dejen de reproducirse y mueran en pocos días.
Para preguntar cuál de su maquinaria podría ayudar a evitar que la levadura muriera, el equipo de Georgini cultivó muchos pequeños grupos de levadura con EH, y le dio a cada grupo un plano genético para que produjera en masa una sola proteína. Hicieron esto miles de veces, probando casi todas las proteínas que la levadura puede producir. La mayoría de los grupos de levadura murieron, pero algunos sobrevivieron a pesar de tener el gen de la EH, porque estaban protegidos por la única proteína extra que habían estado produciendo.
Los investigadores encontraron más de 300 proteínas «supresoras» que, cuando se producían en masa, protegían a la levadura de la muerte por la huntingtina mutante tóxica. Utilizaron bases de datos genéticas y software para buscar la función de cada proteína protectora de la levadura, para determinar cuáles interactúan y cuáles son similares a las de nuestros propios cuerpos.
Una de las proteínas supresoras más robustas se llama glutatión peroxidasa 1, o Gpx1. De las 300 proteínas que ayudaron a la levadura con EH a sobrevivir, la Gpx1 fue particularmente emocionante porque un fármaco existente llamado Ebselen puede imitar sus efectos antioxidantes. Por lo tanto, aunque sería difícil entregar copias adicionales de la proteína Gpx1 a los pacientes humanos con EH, existe la esperanza de que un fármaco como este pueda proporcionar una protección similar.
¿Qué es un antioxidante?
Los antioxidantes son una forma en que nuestros cuerpos combaten el daño interno. Dentro de nuestras células, los compartimentos llamados mitocondrias actúan como pequeños generadores, tomando los nutrientes que consumimos y el oxígeno que respiramos y convirtiéndolos en la energía química que la célula puede utilizar. Un subproducto normal de este proceso son las especies reactivas de oxígeno (ROS), que contienen oxígeno alterado que puede causar daño químico a muchas partes de la célula.
Para combatir el daño causado por las ROS, las células requieren antioxidantes, que impiden que reaccionen con lo que les rodea. Se puede pensar en los antioxidantes como en productos de prevención del óxido para el cerebro. Algunos de ellos son proteínas que nuestros cuerpos producen de forma natural (como la Gpx1), algunos provienen de nuestros alimentos (como la vitamina C), pero todos ellos trabajan para mantener la maquinaria dentro de nuestras células libre de daños.
Existe una fuerte evidencia de que las ROS aumentan en las células cerebrales de los pacientes con la enfermedad de Huntington. Hasta ahora, las estrategias antioxidantes han demostrado ser en gran medida ineficaces para el tratamiento de la EH. Sin embargo, el Ebselen, que imita la proteína Gpx1, ha mostrado cierta promesa en los primeros ensayos clínicos para el accidente cerebrovascular y el trastorno bipolar, enfermedades que también implican una mayor producción de ROS. El Ebselen fue creado a principios de la década de 1980 y se ha utilizado durante décadas en los laboratorios para estudiar los antioxidantes.
La levadura y más allá: Gpx1 y Ebselen son protectores
La levadura con el gen de la EH sobrevivió mejor cuando produjo proteína antioxidante Gpx1 extra. ¿Qué pasa con algo un poco más cercano a los humanos que una célula de levadura? Las moscas con el gen de la EH tienen problemas para dormir y moverse, y las células nerviosas sensibles a la luz en sus ojos se degeneran.
Cuando la Gpx1 se insertó genéticamente en las moscas enfermas, su comportamiento y sus células nerviosas se recuperaron. Las moscas tratadas con Ebselen también mostraron mejoras. El aumento de la cantidad de Gpx1, o la adición de Ebselen, también protegió a las células de rata de los aumentos de ROS y otras moléculas dañinas.
Estos son hallazgos emocionantes, pero si otros antioxidantes han sido ineficaces en modelos animales y ensayos clínicos de la EH, ¿por qué la Gpx1 o el Ebselen serían diferentes? Una razón para el fracaso de los tratamientos antioxidantes es que pueden interferir con otras formas en que las células cerebrales luchan contra la EH. Por ejemplo, las células utilizan un sistema de eliminación llamado autofagia (literalmente auto-comer), para masticar grupos de proteína huntingtina mutante. El equipo de Georgini proporcionó evidencia de que la Gpx1 y el Ebselen no interfieren con el proceso de autofagia, como lo hacen otros antioxidantes.
“Uno de los resultados importantes de este estudio utilizando un organismo muy simple es una lista de más de 300 piezas de maquinaria molecular que podrían ayudar a las células a defenderse contra el mal plano que es el gen de la EH”
¿Qué sigue?
El hecho de que la Gpx1 y el Ebselen hayan conducido a mejoras moderadas en la levadura, las células de rata y las moscas no significa que el Ebselen esté listo para los ensayos clínicos en la EH. Este artículo no muestra si el compuesto tiene mejoras directas en las células cerebrales reales, lo cual es una preocupación primordial al tratar una enfermedad neurológica. Sin embargo, es emocionante que un fármaco existente imite las acciones protectoras de una proteína antioxidante. Los pasos futuros podrían implicar el aumento genético de la Gpx1 en ratones que tienen el gen de la EH, o el tratamiento de los mismos con Ebselen para explorar más de sus efectos.
Uno de los resultados importantes de este estudio utilizando un organismo muy simple es una lista de más de 300 piezas de maquinaria molecular que podrían ayudar a las células a defenderse contra el mal plano que es el gen de la EH. Georgini y sus colegas probaron todas las proteínas que se sabe que se producen en la levadura, una tarea masiva, y fueron capaces de identificar algunas que pueden ser protectoras en la EH – en particular el antioxidante Gpx1.
Una dirección diferente para esta investigación podría ser investigar más de cerca algunas de las otras proteínas que ayudaron a la levadura a sobrevivir. Además, el análisis del grupo sugiere que muchas de estas proteínas interactúan en una red común para mantener las máquinas de la célula funcionando sin problemas el mayor tiempo posible, a pesar de tener una parte defectuosa. Este estudio sienta las bases para una gran cantidad de nueva ciencia emocionante.
