Aprecie sus excepciones: el uso de valores atípicos para comprender el inicio y la progresión de la enfermedad de Huntington
Un nuevo estudio proporciona el marco para encontrar factores que afectan el inicio y la progresión de la EH
Los investigadores saben desde hace mucho tiempo que los pacientes con un mayor número de repeticiones CAG en su gen de la EH tienden a mostrar síntomas motores antes que aquellos con menos repeticiones CAG. Sin embargo, esta relación no es perfecta. A veces, los pacientes con EH muestran síntomas en un momento drásticamente diferente al esperado según el número de repeticiones CAG solamente, lo que sugiere que tal vez otros factores genéticos o ambientales aceleran o ralentizan la progresión de la EH. Un estudio reciente sugiere que la comparación de pacientes con los síntomas motores más ‘extremos’ puede ayudar a descubrir exactamente cuáles son estos factores.
Movimientos como medida
Como probablemente sepa, la enfermedad de Huntington (EH) es causada por una mutación en el gen que proporciona instrucciones para crear una proteína llamada confusamente huntingtina. Al igual que un error de imprenta en un libro de cocina, un tramo largo y repetitivo de letras de ADN (C-A-G) en el gen de la huntingtina proporciona un conjunto de instrucciones defectuoso para construir la proteína huntingtina. En última instancia, el error de imprenta altera la función de la proteína huntingtina y los síntomas aparecen con el tiempo: dificultades para regular los estados emocionales, alteraciones en el estado de ánimo, problemas para pensar con claridad y problemas de movimiento.
De estos síntomas, la mayoría de las personas tienden a reconocer la EH por la aparición de la corea de Huntington, un trastorno del movimiento caracterizado por movimientos involuntarios ‘espasmodicos’ o ‘inquietos’. De hecho, la mayoría de los médicos e investigadores utilizan la aparición de síntomas motores como una especie de hito para medir la progresión de la enfermedad y dividirla en dos etapas principales: una etapa premanifiesta que ocurre antes de la aparición de los síntomas motores y una etapa manifiesta que ocurre después de que surgen los síntomas motores. Los médicos también utilizan la aparición de síntomas motores que son ‘signos inequívocos de EH’ como criterio para el diagnóstico clínico. Para llegar a esta conclusión, los médicos utilizan escalas clínicas especializadas como herramientas para calificar la gravedad de los síntomas relacionados con la EH, siendo la más común de estas escalas la Escala de Calificación Unificada de la Enfermedad de Huntington (UHDRS).
Algunos se mueven más rápido que otros
Resulta que existe una tendencia bien establecida que sugiere que las personas con un mayor número de repeticiones CAG entrarán en la etapa manifiesta de la EH y comenzarán a mostrar síntomas motores antes que aquellas con menos repeticiones CAG.
Si bien esta tendencia puede permitirnos hacer una buena suposición sobre cuándo podrían comenzar a aparecer los síntomas motores que significan la EH manifiesta, la relación entre las repeticiones CAG y la manifestación de los síntomas motores no es perfecta. Algunos individuos muestran síntomas motores mucho antes o mucho después de lo que esperaríamos dados sus repeticiones CAG. Debido a esto, muchos científicos han llegado a creer que existen otros factores o ‘modificadores’, ya sean genéticos o en el entorno de un individuo (por ejemplo, tipos de medicamentos, educación, ejercicio, etc.), que hacen que la aparición y la progresión de los síntomas relacionados con la EH varíen de persona a persona.
A pesar de la gran cantidad de trabajo sobre estos modificadores de la enfermedad, aún no hemos podido separar exactamente qué factores son protectores contra la progresión de la enfermedad y cuáles pueden acelerar el avance de la enfermedad. Sería especialmente útil si pudiéramos comparar un gran número de pacientes con EH para identificar qué factores son más comunes y separar cuáles tienen el mayor impacto en la progresión de la EH. Esta idea se ha convertido en el punto de partida para un grupo de investigadores dirigidos por Michael Orth en la Universidad de Ulm en Ulm, Alemania.
Llevándolo al extremo
“Si finalmente podemos identificar por qué a un grupo de pacientes le está yendo tan bien o tan mal, es posible que podamos utilizar la información para ayudar a tomar decisiones con respecto a qué tipos de terapias o intervenciones recomendar para otros”.
Para llegar al fondo de qué modificadores de la enfermedad ejercen una influencia en la progresión de la EH, Orth y su equipo argumentan que los investigadores deberían examinar los extremos que se encuentran en la población con EH. En otras palabras, deberíamos buscar pacientes con EH cuya progresión esté muy por encima o por debajo del promedio (dado lo que sabemos sobre sus repeticiones CAG y su edad), y luego buscar cualquier tema común que pueda explicar su ‘extremedad’. Esta idea es buena, y si finalmente podemos identificar la(s) razón(es) exacta(s) por la que a un grupo de pacientes le está yendo tan bien o tan mal, es posible que podamos utilizar la información para ayudar a tomar decisiones con respecto a qué tipos de terapias o intervenciones recomendar para otros.
La (el comienzo de la) búsqueda de modificadores de la EH
¿Cómo deberíamos decidir exactamente si una persona es extrema o no? Para responder a esta pregunta, Orth y su equipo utilizaron un tipo especial de técnica estadística llamada ‘regresión’. Las técnicas de regresión se utilizan para predecir algún tipo de resultado en función de su relación con otra información medida, por ejemplo, el inicio de los síntomas motores en función de su relación con la longitud de la repetición CAG. También es posible evaluar con qué
Gracias al arduo trabajo de la comunidad de la EH durante muchos años, Orth y su equipo de investigadores pudieron analizar MUCHOS datos. Al combinar los datos de dos estudios observacionales, llamados REGISTRY y COHORT, Orth y su equipo incluyeron datos de aproximadamente 10.000 participantes con EH y 1.300 controles sanos, ¡combinándose en más de 30.000 visitas!
De estos estudios, las medidas en las que Orth y su equipo estaban especialmente interesados, además de la longitud de la repetición CAG, fueron la Puntuación Motora Total (recopilada de la escala UHDRS) y la edad al inicio motor (la edad considerada por un investigador en la que aparecieron por primera vez los síntomas motores). Luego utilizaron análisis estadísticos para definir ‘casos extremos’ como aquellos que caen fuera del 2,5% inferior o el 2,5% superior de las puntuaciones en cada medida.
Esta información proporciona pautas que se pueden utilizar para clasificar nuevos datos de estudios futuros como dentro de los límites o como ‘extremos’. Queremos prestar especial atención a las personas en el ‘extremo’, porque los modificadores de la enfermedad pueden estar teniendo un efecto más fuerte en ellos. Y dado que las pautas se basan en una base de datos tan sólida, podemos estar seguros de que serán precisas para ayudar a identificar a estas personas para su inclusión en estudios futuros.
Los investigadores también descubrieron algunos otros hallazgos importantes. Por ejemplo, los pacientes con EH que obtuvieron una edad extremadamente temprana al diagnóstico de inicio motor no necesariamente continuaron registrando Puntuaciones Motoras Totales ‘extremas’ más tarde, lo que sugiere que los factores que afectan el inicio de la enfermedad pueden ser diferentes de los que influyen en la gravedad posterior.
La fuerza en los números
Si bien Orth y su equipo aún no han descubierto los factores específicos que contribuyen a modificar el inicio y la progresión de la EH, han proporcionado un marco sólido para identificar y seleccionar a los pacientes con EH que tienen más probabilidades de ayudarnos a descubrirlos. Esta información sentará las bases para una nueva e interesante investigación para ayudar a determinar qué factores tienen más éxito en retrasar el inicio de los síntomas motores en la EH y ralentizar su progresión. También hay un beneficio inmediato: los médicos que tratan a pacientes con EH ahora saben cómo identificar ‘extremos’ y pueden buscar factores ambientales, como la medicación, que podrían ser responsables.
Este estudio es impactante debido al enorme conjunto de datos que se utilizó. Las familias con EH deberían estar orgullosas de sus contribuciones y emocionadas de estar construyendo el conocimiento que necesitamos para encontrar un tratamiento para la EH.
