Ovejas que guían al rebaño: metabolismo y biomarcadores en la EH
Las ovejas pueden ayudarnos a identificar biomarcadores de la EH y a reconocer los cambios metabólicos que se producen antes de que se desarrollen los síntomas.
Más allá de afectar al movimiento, el estado de ánimo y el pensamiento, la EH implica un conjunto complejo de cambios en el cuerpo que pueden ser difíciles de predecir en diferentes individuos. Recientemente, los investigadores pudieron identificar cambios tempranos consistentes en el metabolismo mediante el estudio de un grupo de ovejas con EH. Este modelo animal grande está ayudando a los científicos a rastrear sustancias alteradas en la sangre que podrían predecir la progresión de la EH y la respuesta al tratamiento.
Metabolismo alterado en la EH
Las personas con la enfermedad de Huntington a menudo experimentan una pérdida de peso extrema, también conocida como caquexia. Junto con los movimientos excesivos, la caquexia es uno de los signos más reconocidos de la EH, pero históricamente ha sido un desafío de explicar. Inicialmente se creía que los movimientos repetitivos constantes de la corea quemaban el exceso de energía, o que la creciente dificultad para comer y tragar conducía a la pérdida de peso. Sin embargo, el análisis químico detallado de muestras de tejido y sangre de pacientes y organismos modelo ha llevado a teorías más recientes sobre la pérdida de peso en la EH. De hecho, la caquexia implica un conjunto complejo de cambios en el metabolismo celular, lo que significa que la EH afecta la capacidad del cuerpo para transformar los alimentos en energía.
El seguimiento de los cambios metabólicos en la EH es una búsqueda importante, en parte porque puede ayudarnos a combatir la pérdida de peso. Además, el estudio de los efectos de la EH fuera del cerebro podría revelar nuevos biomarcadores, mediciones que pueden utilizarse para predecir la progresión de la EH. Los biomarcadores pueden facilitar y hacer más fiables los diagnósticos y las pruebas de fármacos, especialmente cuando son detectables en la sangre. También pueden ayudarnos a comprender cómo la EH afecta a muchas facetas de la vida, incluyendo la energía, el apetito y el sueño. Recientemente, investigadores del Reino Unido y Australia analizaron la sangre de un modelo animal notable: ovejas con la enfermedad de Huntington. Sus hallazgos revelaron diferencias sorprendentes entre las ovejas normales y las ovejas con EH que se suman a nuestra comprensión del metabolismo alterado en la EH, y contribuyen a la búsqueda continua de biomarcadores de la EH.
Medición de metabolitos para rastrear la EH
A medida que las células descomponen los azúcares, las proteínas y las grasas de los alimentos, los nutrientes se convierten en combustible. Este proceso genera miles de sustancias individuales, conocidas como metabolitos. Debido a que muchos metabolitos circulan en la sangre o en el líquido que baña el cerebro, la medición de sus niveles es una forma común de estudiar los cambios metabólicos. Los investigadores pueden realizar un estudio de
A partir de estos estudios, hemos aprendido que muchos metabolitos se ven alterados en la EH, pero desafortunadamente, los datos experimentales a menudo son inconsistentes. Los metabolitos pueden variar mucho entre los individuos e incluso dentro de la misma persona. Los niveles pueden cambiar según la hora del día, la cercanía con la que la persona comió o durmió, sus niveles de estrés y el contenido de su última comida. En las personas, estos factores son extremadamente difíciles de controlar. A menos que los participantes vivieran las 24 horas del día en un centro de estudio durante meses, comieran exactamente la misma dieta y durmieran precisamente en el mismo horario, sería difícil determinar qué cambios metabólicos fueron causados por la EH y cuáles por otros factores.
Al igual que con muchas preguntas biológicas, los científicos generalmente superan este desafío estudiando ratones de laboratorio, que pueden ser alimentados y alojados de una manera extremadamente controlada. La desventaja es que los roedores procesan los alimentos y la energía de manera bastante diferente a los humanos. Por ejemplo, tienen algunos metabolitos diferentes, su tasa metabólica es mucho más alta y, dato curioso, no pueden vomitar para deshacerse de las toxinas. Esto ciertamente no excluye a los ratones de la investigación metabólica, pero en la búsqueda de biomarcadores, los investigadores de la EH querían hacer uso de un modelo más grande y potencialmente más relevante.
Ovejas con EH
Ha pasado un tiempo desde que informamos sobre el modelo ovino de la enfermedad de Huntington. La profesora Jenny Morton de la Universidad de Cambridge ayudó a defender el uso de ovejas modificadas genéticamente para estudiar la EH. Morton también dirigió el reciente estudio sobre sus metabolitos, junto con investigadores del Reino Unido, Australia y los Países Bajos. Si se pregunta «¿por qué ovejas?», la respuesta es multifacética. Primero, el cerebro y el cuerpo de una oveja son mucho más cercanos al tamaño de un humano, y su composición química es similar. Las ovejas son capaces de aprender tareas de comportamiento complejas, y no son caras de mantener si tiene el espacio (hola, Australia). Lo más importante es que, durante un estudio metabólico, la comida, el alojamiento, el ejercicio y los horarios de sueño de una oveja pueden controlarse con mucho cuidado. Cada oveja puede ser equipada con un equipo especial para recolectar muestras de sangre durante todo un día y una noche sin molestarlas demasiado.
Las ovejas con EH estudiadas en este experimento tenían 5 años. La vida útil de una oveja puede variar mucho dependiendo del entorno, la dieta y el cuidado, pero Morton estima que 5 años es aproximadamente un tercio de una vida útil natural. Dado que el modelo fue creado hace casi una década, ella y su equipo han probado a fondo muchos aspectos de su biología, actividad cerebral y comportamiento. Hasta ahora, se considera que las ovejas son presintomáticas: no han mostrado signos de desarrollar EH, con la excepción de ciclos de sueño interrumpidos y cambios muy menores en el cerebro.
Cambios metabólicos tempranos en ovejas con EH
Para examinar las diferencias en el metabolismo entre las ovejas con EH y las ovejas normales, los investigadores recolectaron muestras de sangre con frecuencia durante 24 horas, luego verificaron los niveles de 130 metabolitos. Sorprendentemente, aunque las ovejas con EH no han mostrado otros signos de enfermedad, los niveles de muchos metabolitos fueron anormales.
«Aunque las ovejas con EH no han mostrado otros signos de enfermedad, los niveles de muchos metabolitos fueron anormales»
En particular, los hallazgos sugirieron cambios problemáticos en un proceso metabólico importante conocido como el ciclo de la urea. El ciclo de la urea elimina una toxina llamada amoníaco que normalmente se produce cuando las proteínas se descomponen para obtener energía. En una serie de pasos, las células deben convertir el amoníaco tóxico en la urea menos tóxica, que puede salir del cuerpo en forma de orina. Para ver si el ciclo de la urea está funcionando correctamente, los investigadores pueden medir los niveles de urea y otros metabolitos formados durante los pasos intermedios. Dos ejemplos son la citrulina y la arginina, bloques de construcción de proteínas conocidos como aminoácidos. Morton y sus colegas encontraron que la citrulina, la arginina y la urea aumentaron en la sangre de las ovejas con EH de 5 años en comparación con las ovejas normales. Esto sugiere que el ciclo de la urea se ve interrumpido en la EH presintomática.
La arginina y la citrulina también están estrechamente conectadas con la producción de óxido nítrico, una molécula que juega un papel en la mensajería de célula a célula y la circulación sanguínea. Los investigadores no pudieron medir el óxido nítrico directamente en este estudio, pero será un paso importante en el futuro. Curiosamente, las interrupciones del óxido nítrico y del ciclo de la urea se han identificado recientemente en modelos de ratón con EH. También hay evidencia de que la huntingtina mutante podría contribuir a la descomposición deteriorada de los aminoácidos. Otro conjunto de metabolitos desregulados fueron los esfingolípidos, sustancias grasas que ayudan a formar la barrera protectora que rodea las células nerviosas. Las ovejas con EH tenían niveles más bajos de esfingolípidos en la sangre, lo que podría ser una indicación temprana de degeneración o disfunción cerebral.
Uso de metabolitos como biomarcadores
Entonces, ¿podría uno de estos metabolitos desregulados usarse como biomarcador en personas? No exactamente. Es poco probable que la medición de un solo metabolito en sangre sea una forma útil de rastrear la progresión o la recuperación de la enfermedad. Sin embargo, el seguimiento de un grupo de metabolitos clave durante un período de 24 horas podría predecir el estado de la enfermedad de una oveja, descubrieron Morton y sus colegas. Utilizaron matemáticas complejas para identificar un conjunto de 8 sustancias en la sangre que podrían monitorearse juntas para distinguir entre las ovejas normales y las ovejas con EH. Basándose en los niveles de los 8 metabolitos, pudieron predecir correctamente el 80% de las veces si una oveja tenía el gen de la EH. En resumen, con un monitoreo cuidadoso y controlado, los investigadores encontraron un grupo de metabolitos de oveja que cambian constantemente en la enfermedad presintomática.
Esto se acerca al primero de los tres objetivos principales de la investigación sobre biomarcadores: (1) encontrar un cambio que ocurra de manera confiable en el cuerpo durante la EH, (2) ver si el cambio se vuelve más drástico con el tiempo y (3) determinar si un medicamento puede corregir el cambio o ralentizarlo. Con una mayor mejora y validación en las personas, este método de combinar múltiples metabolitos en sangre podría ser útil en el futuro para comprender si un tratamiento podría estar ralentizando la progresión de la EH.
¿A dónde vamos desde aquí?
Este estudio contribuye a un creciente cuerpo de conocimiento sobre los procesos metabólicos específicos que podrían salir mal en la EH, como el ciclo de la urea, la mensajería de óxido nítrico y el amortiguamiento alrededor de las células cerebrales. También sugiere un método potencial para usar un grupo de metabolitos para reflejar un estado general de la enfermedad. Sin embargo, es importante recordar que los niveles de metabolitos en la sangre (o incluso en el líquido cefalorraquídeo) no se corresponden necesariamente directamente con la salud del cerebro. Sin embargo, el estudio de las ovejas con EH presintomática continúa proporcionando pistas sobre los orígenes de los síntomas metabólicos como la caquexia. Actualmente, Morton y sus colegas están estudiando cómo la edad y el género afectan los niveles de metabolitos, y si los cambios persisten con el tiempo. A medida que las ovejas avanzan hacia la mediana edad, también pueden comenzar a revelar información valiosa sobre la patología y el comportamiento del cerebro con EH.
Al igual que con toda la investigación con animales, una advertencia importante es que los resultados deben confirmarse en personas. En el caso de la investigación metabólica, eso significa encontrar formas de recolectar muestras y examinar los metabolitos en condiciones controladas. Es difícil tener en cuenta las muchas formas en que las personas comen, duermen y pasan sus días, pero todavía hay formas concretas de disminuir la variabilidad de los datos humanos. Por ejemplo, existen iniciativas en curso para ayudar a garantizar que las muestras individuales de sangre, líquido cefalorraquídeo o tejido se recolecten de pacientes con EH de manera estándar en todo el mundo. Paralelamente, los modelos animales grandes como las ovejas pueden ayudarnos a explorar posibles biomarcadores y desarrollar los métodos para usarlos cuando surjan nuevos tratamientos.
