Nuevo interés en un viejo objetivo
Resultados prometedores en ratones brindan un optimismo renovado para los antagonistas de mGluR5
Un estudio reciente en ratones de un fármaco conocido como CTEP sugiere que el fármaco es sorprendentemente útil para los síntomas similares a la EH en ratones. Esta es una sorpresa bienvenida, porque sugiere que un proceso cerebral bien entendido podría ser un objetivo farmacológico útil para futuras investigaciones sobre la EH.
Ocupado como una célula cerebral
La enfermedad de Huntington es causada por una mutación en un gen que los investigadores llaman oficialmente HTT, pero a veces nos referimos a él como el gen HD. Este gen se utiliza en todas las células del cuerpo de una persona y, sin embargo, la EH se produce cuando células cerebrales específicas no funcionan correctamente y, finalmente, mueren.
¿Cómo puede un gen mutante cuyo producto se encuentra en cada célula solo enfermar a ciertas células cerebrales? Honestamente, nadie está completamente seguro, pero las células cerebrales vulnerables, llamadas neuronas, tienen una serie de características especiales que podrían hacerlas vulnerables.
Una de las más importantes es que nuestras neuronas están súper especializadas para hacer básicamente un trabajo. Ese trabajo es comunicarse con otras neuronas enviando pequeños mensajes químicos de una célula a otra. Es esta charla química de ida y vuelta lo que permite a nuestros cerebros recibir información, procesarla y ejecutar nuestro comportamiento.
Esta comunicación química, oficialmente neurotransmisión, no solo es importante, sino que es muy costosa de hacer. Las neuronas en el cerebro están constantemente trabajando increíblemente duro, quemando energía a un ritmo asombroso. Tu cerebro es solo alrededor del 2% de tu peso corporal, pero consume alrededor del 25% de tu azúcar en la sangre. En términos de energía, nuestras pobres neuronas están básicamente corriendo una maratón todos los días. Durante toda nuestra vida.
Demasiada excitación
La comunicación entre las neuronas se basa en pequeñas bocanadas de productos químicos que flotan en el espacio entre dos neuronas. Debido a que estos productos químicos transmiten mensajes entre las células cerebrales llamadas neuronas, los científicos los llaman neurotransmisores.
El neurotransmisor más importante en el cerebro es una sustancia química llamada glutamato. En nuestros cerebros, el glutamato es una señal que activa, o excita, las neuronas en las que aterriza. Esto es realmente importante para la EH: muchos investigadores creen que la EH podría surgir por un proceso que llaman excitotoxicidad. La palabra es difícil de pronunciar, pero la idea es bastante simple: las neuronas que están sobreestimuladas en realidad se enferman y, finalmente, mueren.
“En términos de energía, nuestras pobres neuronas están básicamente corriendo una maratón todos los días. Durante toda nuestra vida.”
Es un poco como nuestro sentido del oído: nuestros oídos son muy buenos para detectar ruidos en nuestro entorno, pero si nos paramos junto a un enorme avión que despega, los sonidos son tan fuertes que nuestro oído se dañará. Muchos científicos creen que ciertas neuronas, en lo profundo del cerebro de las personas con la mutación de la EH, están experimentando algo así como estar de pie junto a un avión a reacción, y que la EH ocurre cuando esas neuronas están sobreexcitadas hasta la muerte.
Basado en estas ideas, a mediados de la década de 2000, varios grupos de investigadores trataron a ratones con EH con fármacos que bloquean un receptor de glutamato específico, llamado mGluR5, y encontraron mejoras significativas. De esta manera, los fármacos que bloquean los receptores de glutamato son un poco como tapones para los oídos para las neuronas sobreexcitadas.
La carrera corta
Debido a que esta idea era tan atractiva para los investigadores que estudian las enfermedades cerebrales, las compañías farmacéuticas desarrollaron una gran cantidad de fármacos potenciales que bloquean los receptores de glutamato, incluido mGluR5.
El gigante farmacéutico Novartis realizó un ensayo en pacientes con EH con un fármaco que bloquea mGluR5 llamado AFQ056. El ensayo fue corto, 32 días, y se centró en la cuestión de si el fármaco mejoraba los síntomas de movimiento en pacientes con EH.
En resumen, no fue así. Como consecuencia, Novartis detuvo la investigación de AFQ056 para la enfermedad de Huntington.
Sin embargo, la idea de ralentizar la excitotoxicidad como una forma de tratar la EH no ha desaparecido. Varios investigadores continúan creyendo que bloquear la excitotoxicidad podría ser beneficioso en la EH, si se hace de la manera correcta.
La carrera larga
Un estudio reciente del laboratorio de Stephen Ferguson en la Universidad de Ottawa se propuso probar si otro bloqueador de mGluR5, llamado CTEP, podría ser beneficioso en modelos de ratón con EH. Llevaron a cabo un estudio muy bien diseñado que incluyó una gran cantidad de ratones tratados con CTEP de dos maneras diferentes: durante un tiempo muy corto (1 semana) o durante un período prolongado de 3 meses.
Según cómo los investigadores piensan que funciona la excitotoxicidad, el tratamiento con fármacos como CTEP puede necesitar ser prolongado para mostrar beneficios. Si es cierto, esto sugiere que el ensayo en humanos con AFQ056 podría haber fallado porque el tratamiento simplemente no fue lo suficientemente largo para ver un efecto.
Al comparar el tratamiento a corto y largo plazo con CTEP en ratones con EH, el equipo de Ferguson pudo estudiar esta cuestión muy de cerca.
Observaron que los síntomas de movimiento en ratones con EH tratados con CTEP durante mucho tiempo mejoraron significativamente más que cuando fueron tratados solo por un corto tiempo. De manera similar, cuando se administraron pruebas de pensamiento, los ratones con EH tratados con CTEP mejoraron, y el tratamiento crónico condujo a mayores beneficios.
“El tratamiento con fármacos como CTEP puede necesitar ser prolongado para mostrar beneficios.”
Al final del estudio, el laboratorio de Ferguson examinó los cerebros de todos los ratones. Los cerebros de los ratones con EH, al igual que los pacientes con EH, acumulan grupos de basura celular que se pueden ver con un microscopio. Los ratones tratados crónicamente con CTEP tuvieron reducciones en esos montones de basura y aumentaron las señales de que un sistema celular de eliminación de basura llamado autofagia estaba funcionando.
Optimismo renovado
Estos resultados demuestran que bloquear mGluR5 con fármacos como CTEP puede ser beneficioso para el desarrollo de los síntomas de la EH en ratones. El hecho de que el tratamiento a largo plazo fuera mejor que el tratamiento a corto plazo en ratones sugiere que podría valer la pena investigar este tipo de fármacos en pacientes con EH con un horizonte temporal más largo que el primer ensayo realizado por Novartis.
Este estudio bien realizado en ratones muestra la utilidad de los modelos animales de la EH, donde podemos experimentar con este tipo de ideas que serían demasiado costosas o éticamente desafiantes de hacer en pacientes humanos con EH. El laboratorio de Ferguson le ha hecho un favor al campo de la EH al mantener abierta esta posible vía de tratamiento.
