Una función temprana del gen de la enfermedad de Huntington, pero no se crea todo lo que dicen los titulares
Un sorprendente artículo nuevo arroja luz sobre el papel del gen de la EH en las primeras etapas del desarrollo. ¿Deberíamos preocuparnos?
Están surgiendo nuevas pistas sobre el papel normal del gen que causa la enfermedad de Huntington. Un informe reciente utiliza técnicas de vanguardia para estudiar esta cuestión en células que crecen en el laboratorio. Le ayudaremos a separar la nueva y fascinante ciencia de algunos titulares que suenan aterradores.
Ciencia interesante, lástima de la información
Es posible que recientemente haya visto algunos titulares ominosos como «El ‘primer dominó’ de la enfermedad de Huntington puede caer antes del nacimiento» e incluso sugerencias de que los fármacos para reducir la huntingtina «en realidad pueden hacer más daño que bien». Estas historias fueron provocadas por la reciente publicación de un estudio intrigante de Ali Brivanlou y sus colegas de la Universidad Rockefeller. En resumen: la ciencia es interesante, pero en realidad no tiene ninguna implicación para los fármacos para reducir la huntingtina que se están probando en pacientes con EH.
Crédito de la imagen: Ruzo et al
Una nueva herramienta para estudiar la EH
Brivanlou es un biólogo del desarrollo, alguien que estudia cómo un único óvulo fecundado se divide y, finalmente, se convierte en un adulto completamente formado. Los biólogos del desarrollo suelen estudiar las primeras etapas del desarrollo observando las células cultivadas en una placa en el laboratorio.
Más recientemente, el laboratorio de Brivanlou ha estado llevando a cabo estudios del gen que causa la EH y de las células proteicas que se fabrican utilizando las instrucciones de ese gen. Su laboratorio tiene una gran experiencia técnica en algunas tecnologías que son clave para comprender estos resultados más recientes.
En primer lugar, al igual que muchos laboratorios de todo el mundo, el equipo de Brivanlou está utilizando una nueva técnica radical llamada edición del genoma con CRISPR/Cas9 para modificar el ADN de las células.
En segundo lugar, el laboratorio de Brivanlou es uno de los mejores del mundo en el estudio de células de embriones tempranos a medida que se convierten en células de un animal maduro. De hecho, Brivanlou es conocido por haber cultivado recientemente embriones humanos en su laboratorio durante 13 días, mucho más que el récord anterior de 9 días.
En las primeras etapas del desarrollo humano, todas las células son muy similares. Los científicos llaman a este tipo de células células madre. Con el tiempo, las células madre adquieren diferentes características: se convierten en células de la piel, células musculares o células cerebrales, por ejemplo. Lo especial de las células madre es que tienen la capacidad de convertirse en cualquiera de estos diferentes tipos de células adultas, si se exponen a las condiciones adecuadas.
El nuevo estudio del laboratorio de Brivanlou combina estas técnicas, modificando el ADN de células humanas muy tempranas, no especializadas, llamadas células madre embrionarias (o CME). Específicamente, modificaron el ADN de estas células para imitar la mutación que causa la EH.
Trabajando inicialmente con células con genes normales de la EH, el equipo de Brivanlou utilizó la edición del genoma para realizar algunas ediciones diferentes. En primer lugar, ampliaron deliberadamente la secuencia CAG en el gen normal de la EH para que fuera más larga, como ocurre en las personas destinadas a desarrollar la EH. A continuación, realizaron otra gran edición, que eliminó por completo el gen de la EH.
Esto generó algunas herramientas muy interesantes: células madre que son genéticamente idénticas, excepto que algunas de ellas tienen la mutación de la EH, algunas de ellas tienen un gen normal de la EH y algunas de ellas no tienen ningún gen de la EH.
Este es un sistema muy ingenioso para estudiar los efectos muy tempranos de la proteína huntingtina normal y la versión mutante producida por la mutación de la EH.
¿Qué encontró el estudio?
Utilizando las nuevas células que habían creado, el equipo de Brivanlou se propuso estudiar las primeras etapas del desarrollo cerebral. Esto normalmente ocurre en el interior de un embrión, pero los investigadores pueden imitar el proceso permitiendo que las células crezcan en placas en el laboratorio, donde se organizan en estructuras que se asemejan un poco al cerebro en desarrollo temprano, llamadas rosetas neuronales.
Las rosetas mostraron algunos cambios interesantes cuando el gen de la EH mutó. Las formas formadas por las células se alteraron en las células con la mutación de la EH. Curiosamente, se observaron cambios de forma similares en las células que no tenían ningún gen de la EH. Este hallazgo es interesante porque sugiere que las cosas que van mal en las células madre cuando el gen de la EH muta pueden ser similares a lo que va mal cuando el gen desaparece por completo.
“No sabemos si estos cambios sutiles ocurren en cerebros reales, donde hay muchos mecanismos para corregir errores en el desarrollo”
Volviendo a las células individuales en la placa, el laboratorio de Brivanlou descubrió otra característica interesante. Descubrieron que las nuevas células cerebrales llamadas
De nuevo, se observó un tipo de problema similar en las células que carecían por completo del gen de la EH: ocasionalmente (alrededor del 5% de las veces) estas células también fallaron en dividirse por completo.
Para los investigadores que intentan comprender la EH, esto es fascinante: parece que, en estas células madre en el laboratorio, la forma en que se comportan las células cuando tienen la mutación de la EH es similar a cómo reaccionan si el gen de la EH desaparece por completo. El laboratorio de Brivanlou realizó un trabajo adicional para comprender mejor exactamente qué etapa de la división celular no estaba ocurriendo correctamente en las células con mutaciones de la EH, o sin ningún gen de la EH.
Una roseta con cualquier otro nombre… sigue sin ser un cerebro
Los hallazgos descritos anteriormente son el conjunto completo de hallazgos del estudio. Todo el trabajo se realizó en células que crecen en una placa en el laboratorio, ya sea de forma aislada o en una estructura de roseta.
La ciencia en sí misma es genial, y está muy bien hecha, y plantea preguntas importantes sobre cuánto de lo que vemos en la enfermedad de Huntington podría depender de cambios sutiles que pueden ocurrir en el cerebro con EH.
Pero notará que no le hemos dicho que algo similar ocurre en los cerebros de las personas portadoras de la mutación de la EH, o incluso en modelos animales de la EH como ratones o ratas. No le hemos dicho eso porque no es parte de este estudio: esas preguntas no se hicieron. Así que ni siquiera sabemos si estos cambios sutiles ocurren en cerebros reales, donde hay muchos mecanismos para corregir errores en el desarrollo.
¿Se desarrolla el cerebro normalmente en la EH?
Entonces, ¿deberíamos preocuparnos de que el desarrollo del cerebro vaya mal en las personas portadoras de la mutación de la EH? Creemos que no, basándonos en la mejor evidencia que conocemos hasta ahora. Esta evidencia en realidad proviene de personas con la mutación de la EH, no de células aisladas cultivadas en una placa.
En primer lugar, y lo más importante, nadie ha encontrado nunca ningún cambio significativo en la personalidad, la inteligencia o el estado de ánimo en personas portadoras de la mutación de la EH que están muy lejos del inicio previsto de la enfermedad. Esto significa que si es cierto que ser portador de la mutación de la EH conduce a problemas significativos cuando el cerebro se está desarrollando, son tan sutiles que son imposibles de detectar incluso con las pruebas más sensibles.
En segundo lugar, el estudio TRACK-HD siguió a un gran número de personas con la mutación de la EH durante 3 años. Durante ese tiempo, los participantes fueron examinados muy intensamente, incluyendo la creación de mapas cerebrales muy detallados. Un grupo de voluntarios de TRACK-HD portaba la mutación de la EH, pero estaba muchos años antes del inicio previsto de los síntomas. Sus escáneres cerebrales nos dicen cómo es un cerebro después de pasar por el desarrollo con un gen HD mutante.
Fundamentalmente, casi nada era diferente en los cerebros de esas personas, en comparación con los controles sanos que no tenían la mutación de la EH. Las pruebas de imagen cerebral muy sensibles revelaron pequeños cambios en lo profundo del cerebro, pero no en las regiones donde Brivanlou encontró anomalías en sus modelos de células madre.
En términos de síntomas, este grupo alejado del inicio no tuvo aumentos en la apatía, ni aumentos en el comportamiento problemático, ni cambios en la irritabilidad, ni cambios en la marcha o los movimientos, ni cambios en el reconocimiento emocional, ni cambios en los movimientos oculares o la capacidad de mantener un músculo flexionado. Tampoco tuvieron cambios en el volumen total del cerebro. En resumen, los cerebros de las personas 10 años antes del inicio previsto de la EH se ven y actúan casi por completo con normalidad. Además, las células duplicadas como las que informó el equipo de Brivanlou nunca se han visto en los cerebros donados de pacientes con EH.
Es posible, por supuesto, que haya cambios muy sutiles en los cerebros de las personas portadoras de la mutación de la EH que se pasen por alto en estas pruebas. Pero los extensos estudios realizados en pacientes reales no apoyan la idea de que el desarrollo de estos cerebros salió mal de alguna manera.
¿Necesitamos replantearnos cómo tratar la EH?
La interpretación más dramática de este nuevo trabajo del laboratorio de Brivanlou es que la mutación de la EH causa cambios en el desarrollo del cerebro que conducen directamente a los síntomas de la EH muchos años después. Según un artículo publicado por futurity.org, Brivanlou parece favorecer esta interpretación:
«Deberíamos replantearnos nuestro enfoque para tratar la enfermedad de Huntington. … cuando un paciente muestra síntomas, puede ser demasiado tarde para medicar. Necesitamos volver a los primeros eventos que desencadenan la reacción en cadena que finalmente resulta en la enfermedad para que podamos enfocar nuevas terapias en la causa, no en las consecuencias»
Sin embargo, y esto es importante, el Dr. Brivanlou ha confirmado desde entonces a HDBuzz que fue citado erróneamente en el artículo de Futurity y, de hecho, no habló con Futurity en absoluto. Vea la nota al final de este artículo.
¡Qué miedo!
Y, sin embargo, recuerde que ninguno de estos efectos ha sido probado que ocurra en el cerebro intacto. Incluso si ocurrieran, nadie ha probado que tengan alguna relación con el desarrollo de la enfermedad. Se necesitaría mucho más trabajo antes de que pudiéramos entender si esto era solo una curiosidad particular del sistema modelo, o si es algo que realmente impulsa el mal funcionamiento de las partes del cerebro que causa la EH.
¿Seguro o arrepentido?
Entonces, ¿tenemos que esperar años para averiguar si estos temores son correctos? Creemos que no, basándonos en un gran número de estudios en animales de reducción de huntingtina.
En estos enfoques, se administran a animales adultos fármacos que reducen la actividad del gen de la EH. Si la EH es una enfermedad del desarrollo alterado, estos tratamientos no podrían funcionar, sería demasiado tarde para evitar que el primer dominó cayera.
Pero una y otra vez, en experimento tras experimento, muchos laboratorios han descubierto que la reducción de la actividad del gen de la EH conduce a mejoras en los síntomas similares a la EH en modelos animales. Estos estudios se han resumido en una serie de artículos de revisión; los lectores interesados en una mirada más cercana pueden encontrarlos en la sección de enlaces de arriba. Esta es toda la justificación para los tratamientos de reducción de huntingtina en curso que están ocurriendo en la EH.
En resumen, si la EH es una enfermedad del desarrollo cerebral alterado, entonces el tratamiento de animales adultos no tendría ningún efecto. Pero tiene un enorme efecto beneficioso. La idea de que los cambios en el desarrollo cerebral son la principal causa de la EH más adelante en la vida simplemente no es cierta, al menos en modelos animales.
¿Qué pasa con la sugerencia que hemos visto en un par de informes de segunda mano, de que el trabajo de Brivanlou podría significar que la reducción de huntingtina es peligrosa, porque en sus células madre, la eliminación del gen de la EH por completo produjo efectos similares a tener una mutación en el gen?
“Si la EH es una enfermedad del desarrollo cerebral alterado, entonces la reducción de huntingtina en animales adultos no tendría ningún efecto. Pero tiene un efecto beneficioso. La idea de que los cambios en el desarrollo cerebral son la principal causa de la EH más adelante en la vida simplemente no es cierta”
Bueno, los experimentos de reducción de huntingtina en animales con EH también desmienten eso. Si la reducción de huntingtina fuera peligrosa en la forma en que implican esos informes, los animales habrían empeorado, no mejorado. Además, los fármacos para reducir la huntingtina también se han probado en muchos animales sanos, incluyendo perros, cerdos y monos, y no se han observado efectos nocivos. Las revisiones de estos estudios también están enlazadas arriba.
Finalmente, como se informó en diciembre, un grupo de magníficos voluntarios nos mostró recientemente que el tratamiento con un fármaco para reducir la huntingtina, IONIS-HTTRx, fue seguro durante un período de tres meses. Esos mismos voluntarios están ahora empezando a contarnos sobre la seguridad durante períodos más largos, en una extensión del estudio HTTRx. Y esperamos el anuncio de los resultados detallados del primer estudio HTTRx muy pronto.
Podrían surgir problemas inesperados podrían, por eso estos fármacos todavía están en ensayos. Hay algunos estudios que vale la pena mencionar que deberían mantenernos en guardia. Uno de estos, cubierto en un artículo anterior de HDBuzz, sugirió que la eliminación completa de la huntingtina en ratones adultos podría causar problemas neurológicos y de comportamiento.
Otro estudio del grupo Frisen encontró que, en contraste con el viejo adagio de que no podemos crear nuevas células cerebrales, nuevas neuronas se encuentran en el cuerpo estriado (el área del cerebro normalmente afectada por la EH). Además, las neuronas recién llegadas están ausentes en las etapas avanzadas de la EH. Esto sugiere que la proteína huntingtina puede desempeñar un papel en la llamada neurogénesis adulta. Si es así, no podemos descartar el riesgo de que la eliminación de la huntingtina pueda afectar a este proceso.
En resumen, tenemos razones para ser cautelosos, pero este nuevo estudio no es ni mucho menos tan aterrador como los titulares podrían hacerle creer. Como con cualquier fármaco nuevo, necesitamos proceder con cuidado. Los fármacos para reducir la huntingtina que se están probando son dependientes de la dosis y reversibles, y, a diferencia de los estudios que eliminan completamente la huntingtina, nunca eliminarían la proteína por completo. El programa de ensayos clínicos ha sido diseñado para detectar cualquier posible problema y reaccionar en consecuencia.
Conclusión
En opinión de HDBuzz, este nuevo trabajo del laboratorio de Brivanlou es una ciencia fascinante y bellamente realizada. Muestra que, en células aisladas en una placa, hay similitudes entre lo que sucede cuando el gen de la EH muta, y cuando está ausente. Esto plantea preguntas realmente importantes sobre lo que está haciendo el gen normal, y cómo la EH interactúa con este papel normal.
Pero creemos que es un error interpretar estos datos como que la EH es fundamentalmente una enfermedad del desarrollo cerebral alterado. Hay muy poco apoyo para esa idea de estudios cuidadosos de pacientes reales, y se requieren muchos más experimentos antes de que se haga tal afirmación. Además, no hay ninguna base para utilizar este trabajo para tratar de predecir si la reducción de huntingtina podría ser beneficiosa o peligrosa, y hasta ahora, la investigación que es relevante para esa pregunta apunta a que es segura.
Toda ciencia avanza encontrando hechos inexplicables y descubriendo la respuesta a los mismos. Las nuevas ideas son buenas, pero no deberíamos sentirnos tentados a ver en ellas más de lo que está justificado. En palabras de Carl Sagan, «Vale la pena mantener una mente abierta, pero no tan abierta como para que se te caigan los sesos».
Actualización, 27 de febrero de 2018. Nos pusimos en contacto con el Dr. Brivanlou para obtener su comentario antes de publicar este artículo, pero comprensiblemente ha estado ocupado. Ahora ha aclarado una serie de puntos importantes por correo electrónico. Dice que nunca habló con Futurity, y nunca dijo nada acerca de que su trabajo tuviera relevancia para los fármacos que reducen la huntingtina. Ha pedido a Futurity que publique una corrección. El consejo del Dr. Brivanlou: «mi opinión es que los pacientes deben seguir el consejo de sus médicos. Lo que yo hago es ciencia básica».
Hemos editado este artículo para dejar claro que Futurity citó erróneamente al Dr. Brivanlou, y le agradecemos su aclaración.
Saber más
- Estudio original de Ruzo, Brivanlou y sus colegas (el artículo completo requiere pago o suscripción)
- Revisión: Estrategias de supresión génica para enfermedades neurodegenerativas de herencia dominante: lecciones de la enfermedad de Huntington y la ataxia espinocerebelosa (acceso abierto)
- Revisión: Terapias dirigidas al ADN y al ARN en la enfermedad de Huntington (el artículo completo requiere pago o suscripción)
- Revisión: Elección de un modelo animal para el estudio de la enfermedad de Huntington (el artículo completo requiere pago o suscripción)
- Neurogénesis en el cuerpo estriado del cerebro humano adulto (estudio del grupo Frisen) (acceso abierto)
