La estructura de la proteína que causa la enfermedad de Huntington, revelada
La estructura de la proteína huntingtina ahora está clara gracias a la crio-microscopía electrónica. Esto es algo importante
La causa de la enfermedad de Huntington se conoce desde 1993, pero la estructura física de la proteína huntingtina sana resultó difícil de descubrir hasta ahora. Científicos alemanes han revelado ahora la forma de la proteína huntingtina por primera vez. Aunque no se investigó la estructura de la forma mutante de la proteína, este estudio proporciona una excelente plataforma sobre la cual construir y potenciará los esfuerzos de desarrollo de fármacos.
Conoce a tu enemigo
Uno de los mayores problemas en la investigación de la EH hasta la fecha es que, aunque sabemos qué causa la enfermedad (una proteína dañina llamada huntingtina mutante), incluso conocemos algunas formas en que la proteína mutante causa estragos en el cerebro humano. Pero hasta ahora no teníamos ni idea de qué aspecto tiene realmente la proteína. ¡Eso hace que intentar evitar que cause daños sea muy difícil! Imagina que eres un granjero cuyos cultivos están siendo dañados por un animal cada noche. Si tuvieras una foto del animal que está causando el daño, sería más fácil averiguar cómo evitarlo. Un elefante borracho requeriría una estrategia diferente a la de una plaga de langostas. Es lo mismo cuando luchamos contra las enfermedades cerebrales: saber qué aspecto tiene una proteína es de gran ayuda a la hora de comprender cómo funciona y cómo fabricar fármacos para cambiar su comportamiento.
Ciencia genial, literalmente
La técnica utilizada en este estudio en particular es la crème de la crème de la microscopía, tanto que fue galardonada con el Premio Nobel de Química el año pasado. Se llama crio-microscopía electrónica, también conocida como crio-ME. Consiste en disparar un haz de electrones a una muestra que ha sido congelada utilizando un líquido superfrío. Cuando decimos genial, no nos referimos a como una cerveza o un batido, esta técnica implica enfriar las proteínas a varios cientos de grados bajo cero.
Cuando los electrones golpean la muestra, hace que se dispersen ligeramente antes de golpear un detector de electrones, que construye una imagen como el detector de luz de una cámara digital. Pero una imagen no es suficiente: hay que tomar cientos de ‘fotos’ desde diferentes ángulos, y luego combinarlas por ordenador para revelar la forma 3D de la proteína.
Las imágenes generadas por la crio-ME son tan precisas que los autores de este estudio, un equipo dirigido por Stefan Kochanek en la Universidad de Ulm, pudieron documentar la estructura de la huntingtina hasta una milmillonésima de centímetro. El estudio descubrió que la proteína estaba compuesta esencialmente por dos partes, conectadas por una región puente. Este es un hallazgo muy importante, ya que sugiere que la función de la huntingtina podría ser la de actuar como una especie de centro de proteínas. En otras palabras, es una nave nodriza a la que se acoplan muchas naves espaciales de proteínas diferentes.
¿Cuál es el problema?
Puede que estés pensando, ¿por qué ha tardado tanto en averiguarse esto? Básicamente, se debe a lo complicada y flexible que es la proteína huntingtina. Para construir una imagen 3D de la proteína, hay que fotografiarla desde múltiples ángulos diferentes, pero para que las piezas del rompecabezas encajen a la perfección, la proteína tiene que permanecer en la misma posición durante todo este proceso. Desafortunadamente para nosotros, esto no ocurre con la proteína huntingtina sola. Para evitar esto, los investigadores de este estudio utilizaron otra proteína llamada ‘proteína 40 asociada a la huntingtina’ o
¿Qué pasa con la proteína mutante?
La estructura que se acaba de anunciar era de la proteína huntingtina normal y sana que los científicos llaman ‘tipo salvaje’. Pero, ¿qué pasa con la estructura de la huntingtina mutante? ¿Seguro que necesitamos saber qué aspecto tiene esa proteína, para ayudar realmente en la EH?
Por un lado, sí, todavía existe una necesidad urgente de identificar la estructura de la versión dañina de la huntingtina, y eso sería de gran ayuda para diseñar terapias para combatir los efectos nocivos de la proteína mutante. Sin embargo, eso plantea toda una serie de otros posibles desafíos para los investigadores.
Desafortunadamente, la presencia de la mutación cambia la forma en que la proteína interactúa con otras proteínas. Esa es probablemente una de las cosas que la hace dañina. Recuerda que el éxito de la sesión de fotos dependía de que la huntingtina se adhiriera a otra proteína, la HAP40. Pero la presencia de la mutación puede significar que la huntingtina y la HAP40 ya no se adhieren tan bien, lo que significa que la sesión de fotos de crio-ME no funciona tan bien. Los autores insinuaron este problema en su artículo.
¿Cómo puede ayudar esto?
La estructura de la proteína mutante esperemos que llegue con el tiempo, ahora que la sana ha mostrado su cara. Pero el simple hecho de conocer la estructura de la proteína huntingtina sana ya es un gran avance. A pesar de décadas de investigación, todavía no entendemos todos los trabajos que realiza la huntingtina en nuestras células, no solo en el cerebro, sino en todo el cuerpo. Pero como la estructura de una proteína básicamente dicta cómo interactúa con otras moléculas, ahora podemos utilizar estos resultados para averiguar qué diferentes funciones podría tener la huntingtina y cómo las lleva a cabo. Esencialmente, este hallazgo es una bombilla que significa que ya no estamos disparando a ciegas para comprender y revelar la función de la huntingtina.
Por último, este hallazgo será un gran impulso para los esfuerzos por inventar nuevos fármacos para luchar contra la enfermedad de Huntington, especialmente si conduce a descubrir el aspecto de la proteína mutante. Podría permitir el diseño de fármacos dirigidos que hagan que la proteína huntingtina sea menos tóxica, protegiendo al mismo tiempo las funciones útiles de la proteína sana. Esperemos que este descubrimiento ponga en marcha una nueva era para el desarrollo de fármacos dirigidos en la enfermedad de Huntington, centrada en la estructura conocida de la proteína huntingtina.
