Científicos identifican con precisión cómo funciona la pridopidina en modelos de la enfermedad de Huntington
Nuevos estudios señalan con precisión cómo funciona el fármaco pridopidina en modelos de la enfermedad de Huntington
La pridopidina es un fármaco desarrollado para tratar la enfermedad de Huntington (EH) y ahora los científicos tienen una comprensión más clara de cómo funciona en el cuerpo y el cerebro. En una serie de artículos académicos, los investigadores descubrieron que la pridopidina actúa sobre una proteína receptora particular llamada S1R. Con esta nueva comprensión, los investigadores creen que la pridopidina podría ser un medicamento eficaz para ayudar a tratar enfermedades neurodegenerativas como la EH.
¿Le suena la pridopidina?
Los investigadores llevan mucho tiempo estudiando el fármaco pridopidina para intentar comprender cómo podría utilizarse para tratar enfermedades neurodegenerativas y, en concreto, la EH. Durante este tiempo, se le ha llamado de varias formas, como ACR16 y Huntexil, pero en este artículo nos quedaremos con su nombre actual, pridopidina.
La pridopidina se descubrió originalmente como un medicamento que podría ayudar a tratar los síntomas motores de la EH y se pensó que regulaba una sustancia química llamada dopamina. Debido a que la dopamina es tan importante para la forma en que nuestros cerebros controlan el movimiento y la motivación, la pridopidina se probó en diferentes ensayos clínicos para ver si podía mejorar la función motora en personas con EH. Estos estudios incluyeron
Puede que se pregunte por qué sigue habiendo interés en este fármaco si hasta ahora los ensayos clínicos no han alcanzado sus objetivos clave. Pues bien, una de las razones es que, aunque la pridopidina no mejoró significativamente la función motora en personas con EH, el estudio PRIDE-HD sí indicó que una medida llamada Capacidad Funcional Total o CFT se mantuvo mejor en personas con EH. Las puntuaciones de la CFT miden lo bien que las personas pueden desenvolverse en tareas como la gestión de sus hogares y finanzas, la capacidad de trabajar, conducir, cocinar y realizar otras actividades cotidianas. Se encontraron resultados similares y prometedores de la CFT en las extensiones de etiqueta abierta de los ensayos HART y PRIDE, donde los pacientes del ensayo original siguieron tomando pridopidina durante un período de tiempo más largo.
Hubo cierta controversia entre los científicos cuando esto se publicó originalmente sobre si esto significaba que la pridopidina todavía era prometedora como un medicamento que podría ralentizar la progresión de los síntomas de la EH, lo que a menudo se conoce como una terapia modificadora de la enfermedad.
Señalando los detalles precisos de cómo funciona la pridopidina
A finales de 2020, la empresa Prilenia inició un gran ensayo clínico de fase III llamado PROOF-HD para probar la pridopidina en un grupo más grande de personas con EH durante mucho más tiempo, para buscar pruebas concluyentes de una CFT mejorada. Este ensayo todavía está en proceso de reclutamiento de 480 pacientes y se extenderá hasta mediados de 2023.
Al mismo tiempo que se ha estado desarrollando esta serie de ensayos, los científicos han estado ocupados en el laboratorio trabajando en la pridopidina para tratar de comprender mejor cómo podría estar funcionando exactamente. Este tipo de experimentos esperan descubrir el mecanismo de acción de la pridopidina, un término utilizado por los científicos para describir los detalles esenciales de cómo la toma de un medicamento resulta precisamente en el cambio en los síntomas que esperamos que proporcione a los pacientes.
Una cosa que surgió de estos estudios del mecanismo de acción es que, aunque la pridopidina afecta a la sustancia química cerebral dopamina, en realidad estaba teniendo un efecto mucho más fuerte en un aspecto totalmente diferente de la biología de la EH, a través de un receptor químico llamado receptor sigma-1.
Las primeras ideas sobre estas nuevas ideas sobre cómo funciona la pridopidina se presentaron el año pasado en la reunión del Grupo de Estudio de Huntington y en la conferencia de la EHDN, pero ahora se publican formalmente en revistas científicas revisadas por pares. Los autores de estos artículos proceden de instituciones académicas de todo el mundo, así como de Prilenia, y argumentan que estos nuevos datos apoyan la idea de que el tratamiento de personas con EH con pridopidina debería ralentizar el curso de la EH.
¿Qué hace la pridopidina cuando se toma como medicamento?
En estos nuevos artículos se demuestra que la pridopidina se dirige a una proteína específica llamada S1R o receptor sigma-1. Gran parte de la proteína S1R se encuentra en las células y los tejidos del cerebro, particularmente en regiones importantes en la EH. La proteína S1R es importante para muchos procesos diferentes que ayudan a las células nerviosas a sobrevivir bajo diferentes tipos de estrés. Las células nerviosas y cerebrales de las personas con EH están sometidas a muchos tipos diferentes de estrés causados por la versión mutante de la proteína huntingtina que se produce debido a la mutación de la EH. La pridopidina puede aliviar algunos de esos estrés al dirigirse a la proteína S1R, ayudando a estas células nerviosas a sobrevivir.
En las personas con EH, sabemos que las centrales energéticas de la célula, las mitocondrias, no funcionan correctamente, lo que crea estrés para las células del cerebro y del cuerpo. En la primera de esta serie de nuevas publicaciones académicas, los investigadores investigaron cómo la pridopidina afectaba a la forma en que las mitocondrias funcionan en diferentes modelos de EH. Cuando los modelos de ratón de EH se tratan con pridopidina, se demostró que se dirige a la S1R, lo que ayuda a las mitocondrias a funcionar de nuevo con más normalidad. Los mismos efectos también se observaron en experimentos que trataban células nerviosas de pacientes con EH en una placa con pridopidina. En general, este artículo sugiere que la pridopidina restaura la función normal de las mitocondrias en diferentes modelos de EH al dirigirse a la S1R.
En el segundo artículo, los investigadores investigaron si la pridopidina aliviaba otra forma de estrés en las células nerviosas relacionada con una parte de nuestra maquinaria celular llamada retículo endoplásmico o RE. Una de las principales funciones del RE es actuar como una fábrica y un almacén que puede producir proteínas y grasas y enviarlas por toda la célula. En la EH, el RE está estresado y deja de funcionar como debería debido a la proteína huntingtina mutante que ralentiza la producción. En este estudio se demostró que la pridopidina mejora el estrés del RE en las células de EH en una placa. Sin embargo, si los científicos eliminaban la S1R de las células, las mejoras observadas con el tratamiento con pridopidina desaparecían, lo que sugiere que la pridopidina funciona a través de la S1R. Los científicos demostraron además que dirigirse a la S1R era fundamental para aliviar el estrés del RE de numerosas maneras diferentes, lo que sugiere que la pridopidina era una forma eficaz de aliviar este tipo de estrés de las células nerviosas y restaurar la actividad normal de las células nerviosas.
En el último artículo, los científicos revisaron los datos que muestran que la S1R es capaz de asociarse con el colesterol, un tipo de molécula de grasa. Sugieren que cuando las células se tratan con pridopidina dirigida a la proteína S1R, esto detiene la asociación de S1R y colesterol. Al igual que separar a un par de empleados vagos, cuando la S1R y el colesterol no pueden asociarse tanto, la maquinaria del RE funciona más suavemente. Esto podría ser responsable de las mejoras observadas en las células de EH y en los ratones a los que se les administró pridopidina.
¿Qué sigue para la pridopidina?
Estos artículos recientes son importantes para demostrar que la pridopidina está mejorando diferentes indicadores de estrés tanto en células como en modelos animales de EH. Lo que queda por ver es si estas mejoras observadas en el laboratorio pueden medirse de forma concluyente y convincente en pacientes en un ensayo clínico. Obviamente, este es un experimento mucho más difícil de hacer, pero esperamos que el estudio PROOF-HD nos dé algunas respuestas concretas.
Saber más
- La pridopidina reduce el estrés del retículo endoplásmico inducido por la huntingtina mutante mediante la modulación del receptor Sigma-1 (acceso abierto)
- El receptor Sigma-1 media el rescate de la función mitocondrial por parte de la pridopidina en modelos de la enfermedad de Huntington (acceso abierto)
- Interacción del receptor Sigma-1 (S1R) con el colesterol: mecanismos de activación del S1R y su papel en las enfermedades neurodegenerativas
