Lo que los cerdos revelaron y los ratones pasaron por alto en la enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington (EH) empieza con un cambio en un solo gen, la huntingtina (HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15), pero sus efectos se extienden dentro de las células y por todo el cerebro y el cuerpo. Un misterio de larga data es por qué se altera la actividad de miles de otros genes en el cerebro con EH.

Un nuevo estudio con cerdos modificados genéticamente apunta a una posible explicación. Investigadores de la Universidad de Jinan, en Guangzhou (China), hallaron cambios generalizados en las marcas químicas del ADN (conocidas como metilación del ADN) que ayudan a controlar cómo se activan y desactivan los genes. Atribuyeron parte de esta alteración a niveles más bajos de TET1, una proteína clave que ayuda a gestionar estas marcas del ADN.

Un aspecto sorprendente pero importante de este trabajo es que los investigadores observaron estos cambios en TET1 en cerdos con EH, pero no en ratones con EH. Así que este estudio también nos recuerda que, a veces, cuando se trata de entender una enfermedad humana, los modelos animales más grandes pueden revelar una biología que un ratón quizá no muestre.

Una mutación, miles de consecuencias

La EH tiene un punto de partida genético inusualmente claro. Un tramo de ADN que contiene las letras CAG se repite demasiadas veces dentro del gen de la huntingtina. El gen expandido fabrica una versión extra larga de la proteína huntingtinaProteína huntingtina Proteína producida por el gen de la EH. Por desgracia, todo lo que ocurre después es mucho menos sencillo. La huntingtina expandida interfiere con una larga lista de actividades dentro de las células. Afecta a cómo se gestionan las proteínas, cómo las células producen energía, cómo se comunican las neuronas y, lo que es importante para esta historia, qué genes se activan y se desactivan.

Los científicos saben desde hace años que la actividad genética se desordena en la EH. Algunos genes se silencian de forma inusual, otros se expresan en exceso. Pero esto plantea una pregunta fundamental: ¿cómo acaba una mutación en un solo gen alterando a miles de otros?

Un nuevo estudio de Xie y colaboradores, publicado en Cell Reports, sugiere que la respuesta podría implicar otra capa de información escrita por encima de nuestro ADN. ¡Te damos la bienvenida al maravilloso mundo de la epigenética!

El ADN viene con notas adhesivas

Piensa en el ADN como en un gigantesco manual de instrucciones. Cada célula de tu cuerpo tiene, básicamente, el mismo manual. Una célula cerebral, una célula del hígado y una célula de la piel contienen instrucciones genéticas casi idénticas. Y, aun así, funcionan de forma completamente distinta. Eso se debe a que las células no leen todas las páginas por igual. Una manera en que las células controlan qué genes están activos es pegando pequeñas marcas químicas al ADN. Una de las más estudiadas se llama metilación del ADN, en la que se añaden al ADN etiquetas químicas llamadas grupos metilo.

Puedes imaginar estas etiquetas como notas adhesivas moleculares. Según dónde se coloquen, pueden influir en si una instrucción genética concreta es fácil o difícil de usar para la célula.

El nuevo estudio se centró principalmente en dos de estas marcas químicas, llamadas 5mC y 5hmC. Las células pueden ajustar el equilibrio entre ambas, y una proteína clave que ayuda a hacerlo se llama TET1. TET1 convierte 5mC en 5hmC, ayudando a remodelar el patrón de información química que se asienta sobre el ADN.

Entonces, ¿qué pasa con esas notas adhesivas en la enfermedad de Huntington? Según este estudio, pasan muchas cosas.

El cerebro del cerdo con EH tiene las notas adhesivas hechas un lío

Para entender mejor la EH en un cerebro más grande, los científicos estudiaron estas notas adhesivas químicas en cerdos alterados genéticamente. Estos cerdos llevan una secuencia humana expandida de huntingtina insertada en el gen de la huntingtina del cerdo. Los investigadores encontraron diferencias generalizadas en las marcas del ADN entre cerdos con EH y cerdos sanos. En conjunto, 5mC aumentó mientras que 5hmC disminuyó, especialmente en el estriado, la región más gravemente afectada por la EH.

Cuando el equipo examinó el genomagenoma el nombre que se le da a todos los genes que tienen todas las instrucciones para formar una persona u otro organismo con más detalle, encontró miles de genes alterados en los cerdos con EH. No eran genes al azar; muchos participaban en actividades importantes para las neuronas, como el uso de energía, la señalización y la comunicación. En resumen, las notas adhesivas moleculares se habían reorganizado por todo el ADN en los cerdos con EH.

La siguiente pregunta fue: ¿quién desordenó los Post-its?

Conoce a TET1, el editor de las notas adhesivas moleculares

Varias proteínas controlan las marcas del ADN, así que los científicos midieron la abundancia de un grupo de ellas en el cerebro de los cerdos con EH. Una destacó: TET1. Los niveles de TET1 estaban drásticamente reducidos en los cerebros de los cerdos con EH. Y, aún más interesante, los niveles de TET1 ya eran más bajos en varias regiones cerebrales en cerdos con EH muy jóvenes, antes incluso de que aparecieran síntomas evidentes de EH. La reducción fue especialmente clara en el estriado y se hizo más marcada con la edad.

El momento en que ocurre esto es clave. Si TET1 solo desapareciera después de que las neuronas estuvieran muy comprometidas, podría atribuirse a daños colaterales, el rastro que deja la EH tras hacer su trabajo. Pero encontrar este cambio ya a los dos meses de edad plantea la posibilidad de que TET1 participe en el inicio del proceso de la enfermedad.

Curiosamente, cuando los científicos aumentaron artificialmente TET1 en células cultivadas que portaban huntingtina expandida, algunos cambios anómalos en la expresión génica volvieron a acercarse a la normalidad. Esto no demuestra que restaurar TET1 pueda tratar directamente la EH, pero aporta una pista importante de que TET1 no está simplemente mirando desde la barrera.

Esta observación dejaba aún un misterio mayor: ¿por qué estaba desapareciendo TET1 en primer lugar? Esto llevó a quizá la parte más interesante de la historia.

La huntingtina roba la llave

Para fabricar la proteína TET1, las células dependen de una proteína llamada TBP, que ayuda a activar el gen TET1. Piensa en TBP como en el empleado que tiene la llave necesaria para abrir la puerta principal de una fábrica. TBP llega a la fábrica de TET1, abre la puerta y da la señal para que la fábrica empiece a producir TET1.

Los científicos descubrieron que la huntingtina expandida se une a TBP con una fuerza inusualmente alta, dejando menos TBP disponible para activar TET1. Así que, en esencia, la huntingtina expandida podría estar manteniendo ocupado al “portador de la llave” (TBP). Esto sugiere una reacción en cadena: la huntingtina expandida secuestra a TBP, cae la producción de TET1, cambian las marcas del ADN y se altera la actividad de muchos otros genes. Solo esto ya sería un hallazgo interesante, pero entonces el equipo miró en ratones… y la cosa se complicó.

El ratón en la habitación

Y entonces llegó la sorpresa. Cuando los investigadores analizaron ratones con EH, esperaban ver la misma disminución de TET1 observada en los cerdos. No fue así. Incluso los ratones con EH de más edad no mostraron una caída comparable de TET1. Eso podría sonar a decepción experimental. En cambio, se convirtió en una de las observaciones más interesantes de este estudio.

Los investigadores se hicieron una pregunta sencilla: ¿por qué estaban viendo resultados distintos en cerdos y ratones? La respuesta parece estar en el ADN que controla el gen TET1. En cerdos y humanos, esta región contiene muchos lugares donde TBP puede unirse; en ratones, contiene muchos menos.

Las “fábricas” de TET1 en humanos y cerdos parecen depender en gran medida de puertas que abre TBP. La fábrica del ratón está cableada de otra manera y puede usar otra entrada que no requiere TBP. Por tanto, si la huntingtina mutante le roba TBP, los sistemas de TET1 en humanos y cerdos podrían ser especialmente vulnerables, mientras que la versión del ratón podría seguir funcionando con relativa normalidad.

Esto podría explicar por qué esta vía molecular era difícil de ver en los modelos tradicionales de ratón para la EH, hasta ahora.

A veces un cerdo revela más que un ratón

Y, lo que es importante, este trabajo ilustra algo que a veces los científicos olvidan cuando pasan años trabajando con ratones: un cerebro de ratón no es simplemente un cerebro humano en miniatura.

Los ratones han sido enormemente valiosos para la investigación de la EH. Son relativamente baratos, se reproducen rápido y pueden modificarse genéticamente de formas muy sofisticadas. Pero la evolución ha pasado decenas de millones de años cambiando la letra pequeña de sus genomas. Los cerdos tienen cerebros más grandes, un plegamiento más parecido al humano y periodos de desarrollo más largos. Para esta pregunta biológica en concreto, el gen TET1 en cerdos también resulta parecerse más al nuestro.

El mismo cambio genético en la huntingtina puede, por tanto, caer en dos vecindarios moleculares bastante distintos. Los investigadores encontraron cambios sustancialmente mayores en la metilación del ADN y en la actividad génica en los cerdos con EH que en ratones con EH comparables. Esto demuestra cómo el mismo gen de la enfermedad puede generar efectos posteriores distintos según la especie.

Esta puede ser una de las lecciones más amplias del artículo. Los modelos animales pueden entenderse como mapas distintos del mismo territorio. Algunos mapas son excelentes para responder a una pregunta y malos para otra. En este caso, el cerdo puede revelar una carretera que, sencillamente, no está dibujada en el mapa del ratón.

Por qué es importante para la EH

Este trabajo ofrece un posible puente entre dos cosas que los investigadores saben desde hace mucho sobre la EH: i) la huntingtina expandida cambia la actividad de muchos genes, y ii) las “marcas” del ADN se alteran en la EH. La cadena que implica a TBP y TET1 podría conectar ambas, planteando algunas preguntas terapéuticas intrigantes. ¿Podrían los investigadores evitar que la huntingtina mutante se agarre a TBP, restaurar la actividad de TET1 o corregir cambios en las marcas del ADN para ayudar a las neuronas vulnerables?

Esas posibilidades siguen siendo especulativas, así que lo mejor es pensar en TET1 como una nueva pista en la investigación, no como un nuevo tratamiento, y hace falta más trabajo para poner a prueba su potencial terapéutico. Muchos de los experimentos de este artículo compararon solo tres cerdos con EH con tres controles, no examinaron diferencias entre machos y hembras, y usaron cerdos con 150 CAG, mucho más que los 40-50 que llevan la mayoría de las personas con EH de inicio adulto.

Los estudios futuros tendrán que determinar si esta vía funciona en neuronas humanas, si contribuye directamente a que las neuronas enfermen y si dirigirnos a ella puede protegerlas. Incluso con esas preguntas aún sin respuesta, el estudio ofrece una explicación nueva y sugerente de cómo una proteína mutante puede sembrar el caos en miles de genes. Y, en este caso, hizo falta un cerdo para que los científicos pudieran verlo.

Resumen

• La enfermedad de Huntington comienza con una repetición CAG expandida en el gen HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15, pero la huntingtina mutante provoca cambios generalizados en la actividad de muchos otros genes.
• Los cerdos con EH mostraron grandes cambios en la metilación del ADN, marcas químicas que ayudan a regular qué genes usan las células. Estos cambios fueron especialmente destacados en el estriado.
• Una proteína llamada TET1, que ayuda a modificar estas marcas del ADN, estaba reducida en cerdos con EH antes de que aparecieran los síntomas.
• Los investigadores descubrieron que la huntingtina mutante se une con una fuerza inusualmente alta a TBP, una proteína que ayuda a activar el gen TET1. Menos TBP disponible significa que se produce menos TET1.
• De forma sorprendente, el mismo efecto no se observó en ratones con EH. Los genes TET1 humano y porcino contienen muchos sitios de unión para TBP, mientras que la versión del ratón tiene muchos menos.
• El estudio subraya una lección importante: distintos modelos animales pueden revelar piezas diferentes de la biología de la enfermedad de Huntington.
• Los hallazgos aún no demuestran que restaurar TET1 o bloquear la unión entre la huntingtina mutante y TBP pueda tratar la EH. Esos experimentos todavía deben hacerse.