EHDN 2026 Parte 1: ¿Qué nos depara la línea de desarrollo de tratamientos para la enfermedad de Huntington?

Con más de 1.300 personas de todo el mundo reunidas en Cracovia (Polonia) para el Congreso de Investigación Clínica de la Red Europea de la Enfermedad de Huntington (EHDN) de 2026, ¡había muchísimo de qué hablar! Desde ensayos clínicos que ya prueban posibles tratamientos hasta descubrimientos que podrían dar forma a los medicamentos del futuro, el congreso demostró la gran cantidad de investigaciones sobre la enfermedad de Huntington (EH) que se están llevando a cabo en todo el planeta. La Dra. Rachel Harding, de HDBuzz, estuvo allí para conocer de primera mano la ciencia más puntera y contarnos las novedades más ilusionantes, los debates clave y las preguntas aún sin respuesta que están forjando el futuro de la investigación en EH.

¿Qué es lo próximo en la investigación de la EH?

Aunque los fármacos que ya están en ensayos clínicos suelen acaparar los titulares, entre bambalinas se está realizando una labor ingente para desarrollar y perfeccionar la próxima generación de tratamientos. Los científicos están descubriendo nuevos mecanismos por los que la EH daña las células, identificando posibles dianas terapéuticas y desarrollando herramientas ingeniosas para comprobar si sus hipótesis funcionan.

Muchas de estas estrategias aún se están probando en células o modelos animales, por lo que todavía queda un largo trecho para que lleguen a ser tratamientos para las personas con EH. Sin embargo, nos ofrecen un atisbo de lo que podría estar por venir.

Frenar el crecimiento de la repetición de CAG

La EH se debe a una secuencia ampliada de letras del ADN, C-A-G, en el gen de la huntingtina. La comunidad científica sabe desde hace décadas que estas repeticiones pueden seguir creciendo en ciertas células a lo largo de la vida de una persona, un proceso conocido como expansión somática. Lo que se ha vuelto mucho más evidente en los últimos años es la enorme relevancia que este proceso puede tener en el desarrollo de la EH.

Los grandes estudios genéticos, conocidos como estudios de asociación del genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés), han identificado diferencias en los genes de reparación del ADN que influyen en cuándo comienzan los síntomas de la EH y en cómo progresa la enfermedad. Estos hallazgos han puesto la expansión somática en el punto de mira como una diana prometedora para nuevos tratamientos que buscan evitar que la repetición de CAG se alargue más.

Los científicos han identificado varias proteínas implicadas en la reparación del ADN que influyen en este proceso. Aunque la reparación del ADN normalmente protege nuestro material genético, parte de esa maquinaria puede, inadvertidamente, hacer que la repetición de CAG expandida sea aún más larga. En el EHDN, los investigadores compartieron sus avances para transformar estos descubrimientos en posibles tratamientos.

MSH3: una diana prometedora toma forma

MSH3 es una de las proteínas de reparación del ADN que está atrayendo un gran interés. Reducir su actividad podría ayudar a frenar la expansión del CAG, lo que potencialmente retrasaría parte del daño provocado por la EH.

Caroline Benn, de LoQus23 Therapeutics, presentó su trabajo sobre LQT-23, una pequeña molécula experimental diseñada para actuar sobre MSH3. En ratones con EH, LQT-23 redujo la expansión somática de forma dependiente de la dosis. En otras palabras, al aumentar la dosis del fármaco se lograron mayores reducciones en la expansión de las repeticiones. El equipo se prepara para avanzar hacia las pruebas clínicas, con la esperanza de iniciar estudios en voluntarios sanos en 2027. Una ventaja muy atractiva del LQT-23 es que se está desarrollando como un comprimido oral de toma diaria, lo que podría resultar mucho más fácil de administrar que los tratamientos que deben aplicarse directamente en el cerebro o en el líquido cefalorraquídeo.

Jang-Ho Cha presentó datos de otra empresa llamada Latus Bio, destacando una estrategia diferente para actuar sobre la misma proteína. Su tratamiento experimental, LTS-201, utiliza un virus modificado para introducir instrucciones genéticas que reducen la cantidad de MSH3 producida en las células cerebrales. La idea es lograr una disminución duradera de MSH3 tras un único tratamiento. En ratones con EH, este enfoque redujo la expansión de CAG, mientras que los estudios en primates no humanos demostraron que el tratamiento lograba alcanzar estructuras profundas del cerebro.

Son pasos muy alentadores, pero ninguno de los dos enfoques ha demostrado todavía que pueda frenar la EH en personas. El próximo reto consistirá en determinar si actuar sobre la expansión somática aporta de forma segura un beneficio significativo a los pacientes con EH. Ambas empresas esperan poner en marcha ensayos clínicos el próximo año.

Encontrar más puntos débiles en la reparación del ADN

MSH3 no es la única proteína implicada en este proceso. Tom Massey presentó una investigación sobre PMS1, otra proteína de reparación del ADN vinculada a la expansión somática. Su equipo demostró que reducir la actividad de PMS1 puede ralentizar la expansión de CAG en modelos de laboratorio. Curiosamente, PMS1 parece acelerar la expansión en lugar de ser su causa principal subyacente. Esto podría convertirla en una diana farmacológica atractiva, en especial si se puede reducir su actividad sin alterar otras funciones importantes que desempeña en la célula.

Por su parte, Claire Pimblett presentó su trabajo sobre FAN1, una proteína de reparación del ADN que puede proteger frente a la expansión de CAG. Su investigación profundizó en cómo distintas partes de FAN1 influyen en este efecto protector y en cómo interactúa con otras proteínas de reparación del ADN.

En conjunto, estos estudios están ayudando a los científicos a comprender la compleja maquinaria molecular que controla la expansión de CAG. En lugar de contar con una única diana posible, los investigadores están descubriendo diversas vías para intervenir.

¿Cómo sabemos si estamos frenando la expansión somática?

Hay un dilema con los tratamientos diseñados para frenar la expansión del CAG: ¿cómo podemos saber si están funcionando? La expansión somática se produce de forma gradual y medir los cambios de manera directa puede resultar complicado. Esperar años para ver si las repeticiones de CAG crecen más despacio no es especialmente práctico durante las fases iniciales del desarrollo de fármacos.

Verónica Inés Brito presentó un método ingenioso que podría ayudar a solventar este problema. En lugar de medir la expansión de CAG en sí, su equipo ideó un sistema para detectar la actividad de reparación del ADN que tiene lugar en el gen de la huntingtina expandido. La idea se basa en que las células con repeticiones expandidas experimentan una mayor actividad de reparación. Al medir esa actividad, los investigadores podrían detectar cambios mucho antes. El método logró distinguir las células con repeticiones de CAG expandidas de las que no las tenían y respondió a los inhibidores de MSH3, lo que sugiere que podría resultar muy útil para probar posibles tratamientos dirigidos a la expansión de repeticiones. Como dato esperanzador, el equipo también detectó señales relevantes en células sanguíneas de personas con EH.

Otra de las presentaciones corrió a cargo de Mustafa Mehkary, redactor en HDBuzz y estudiante de doctorado en el laboratorio de Christopher Pearson. Describió un método muy sensible para medir la expansión de las repeticiones de CAG mediante el ADN hallado en el líquido cefalorraquídeo (LCRLCR Un líquido transparente producido por el cerebro, que envuelve y rellena el cerebro y la espina dorsal.), el fluido que rodea el cerebro y la médula espinal. Esta técnica permite analizar muchas muestras a la vez, y las repeticiones observadas en el LCRLCR Un líquido transparente producido por el cerebro, que envuelve y rellena el cerebro y la espina dorsal. coincidían con las del cerebro, ¡una auténtica pasada!

Estas herramientas todavía están en fase de desarrollo, pero con el tiempo podrían facilitar enormemente la comprobación de si los nuevos tratamientos alcanzan sus dianas previstas. Y eso es todo un logro. Contar con mejores formas de medir la biología ayuda a los investigadores a tomar decisiones sobre qué posibles fármacos merece la pena seguir investigando.

¿Hay más cosas ocultas en la huntingtina de las que saltan a la vista?

Aunque la reparación del ADN acaparó muchísima atención, los investigadores también están encontrando nuevas formas de abordar la huntingtina directamente. La EH está causada por una alteración en el gen de la huntingtina que da lugar a la producción de una forma dañina de la proteína huntingtinaProteína huntingtina Proteína producida por el gen de la EH. Sin embargo, la biología no es tan sencilla como que un gen produzca una sola proteína. Los científicos han descubierto que el gen de la huntingtina expandido también puede producir una molécula mensajera más corta que codifica un fragmento de la proteína huntingtinaProteína huntingtina Proteína producida por el gen de la EH llamado HTT1a. Esto podría contribuir a los efectos tóxicos de la EH.

Aikaterini Papadopoulou presentó un estudio en el que se investigaba si reducir específicamente HTT1a podía mejorar las alteraciones asociadas a la enfermedad. Mediante un tratamiento experimental dirigido al ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas ‘mensajeras’ que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas. en ratones con EH, los investigadores redujeron los niveles de HTT1a y observaron menos cúmulos de proteína huntingtinaProteína huntingtina Proteína producida por el gen de la EH, junto con ciertas mejoras en la actividad génica. Resulta interesante que algunos efectos parecieron más pronunciados que cuando se atacaba la huntingtina completa en este modelo de ratón.

Estos hallazgos plantean preguntas importantes sobre a qué formas de huntingtina deberían dirigirse los futuros fármacos. Con todo, los resultados presentados proceden de experimentos en ratones y se necesita más trabajo para comprender cómo podrían aplicarse a las personas.

Mirar más allá de la huntingtina

Otro tema emergente fue la búsqueda de proteínas que influyen en la EH sin estar implicadas directamente en la expansión de CAG.

Mahmoud Pouladi presentó su trabajo sobre MED15, una proteína que participa en la regulación de qué genes se activan y desactivan. MED15 también se identificó en los GWAS como un gen que influye en la edad de inicio de los síntomas de la EH, al igual que MSH3. La reducción de MED15 en modelos de ratón con EH mejoró algunos signos y síntomas de la enfermedad. Curiosamente, ciertas medidas de acumulación de proteína huntingtinaProteína huntingtina Proteína producida por el gen de la EH aumentaron al mismo tiempo que mejoraban otros rasgos propios de la patología.

Esto nos recuerda que la biología de la EH rara vez sigue un guion sencillo. Un cambio que parece preocupante bajo el microscopio puede ir acompañado de mejoras en otros aspectos, por lo que los investigadores necesitan comprender el panorama completo. Aun así, los hallazgos sugieren que MED15 podría ser otra posible diana terapéutica si los resultados siguen siendo prometedores.

Ayudar a las células a deshacerse de la basura

Una de las conferencias magistrales del congreso estuvo a cargo del premio Nobel Aaron Ciechanover, quien contribuyó a desentrañar cómo las células identifican y destruyen las proteínas que ya no necesitan. Las células cuentan con un sofisticado sistema de reciclaje denominado sistema ubiquitina-proteasoma. Las proteínas destinadas a ser destruidas se marcan con una pequeña molécula llamada ubiquitina, lo que indica que deben degradarse.

Esta maquinaria ha inspirado nuevos tipos de medicamentos, como los PROTAC y los pegamentos moleculares, capaces de inducir a las células a eliminar proteínas concretas. Para la EH, el atractivo es evidente: ¿y si pudiéramos convencer a las células para que destruyan de forma selectiva la huntingtina dañina?

Estos enfoques todavía son incipientes para la EH, y la conferencia magistral no trataba de un nuevo tratamiento específico para la enfermedad. No obstante, puso de relieve cómo los descubrimientos fundamentales sobre el funcionamiento celular pueden abrir vías completamente nuevas para el desarrollo de fármacos.

Muchos caminos hacia un mismo objetivo

La amplitud de las investigaciones presentadas en el EHDN nos deja sobrados motivos para un optimismo prudente. Desde frenar la expansión de CAG hasta abordar la huntingtina dañina y encontrar nuevas formas de proteger las neuronas, la comunidad científica está explorando más estrategias para tratar la EH que nunca antes.

No todas estas ideas llegarán a la práctica clínica y todavía queda mucho trabajo por delante. Pero cada descubrimiento aporta nuevos conocimientos, y la diversidad de enfoques resulta muy esperanzadora. Aún no existe una fórmula mágica para la EH, pero con investigadores de todo el mundo abordando la enfermedad desde tantos ángulos distintos, la línea de desarrollo resulta cada vez más prometedora.

Resumen

• La comunidad científica presente en el EHDN 2026 compartió una amplia variedad de posibles tratamientos para la EH que aún se están desarrollando en el laboratorio.
• Actuar sobre proteínas de reparación del ADN como MSH3 y PMS1 podría ayudar a ralentizar la expansión de las repeticiones de CAG, un proceso clave que se considera el motor de la EH.
• Otros genes identificados en amplios estudios genéticos humanos, como MED15, se están analizando con mayor profundidad y también podrían representar nuevas dianas terapéuticas.
• Las nuevas estrategias para atacar la huntingtina dañina y aprovechar la maquinaria de reciclaje de la célula abren posibilidades terapéuticas adicionales.
• Contar con mejores herramientas para medir los cambios relacionados con la enfermedad podría acelerar el desarrollo de fármacos, aunque se necesita más investigación antes de que estos enfoques lleguen a la clínica.