Un mapa a través del tiempo: seguimiento de la enfermedad de Huntington desde el nacimiento en el cerebro

Un nuevo estudio en modelos de ratón revela cómo la enfermedad de Huntington (EH) interrumpe el desarrollo del cerebro con el tiempo, incluso mucho antes de que aparezcan los síntomas. Utilizando herramientas avanzadas de secuenciación y transcriptómica espacial, una técnica que cartografía dónde se activan los genes en el cerebro, los investigadores descubrieron signos de alerta temprana que podrían ayudar a explicar por qué algunas células cerebrales son más vulnerables que otras en la EH.

Por qué es importante

Sabemos que la EH está causada por una repetición de letras genéticas que deletrean C-A-G en el gen de la huntingtina. Las personas que no desarrollarán la EH tienen 35 o menos CAG, mientras que las personas que sí la desarrollarán tienen 36 o más.

Y aunque cada célula porta este error genético, ciertas células cerebrales se ven mucho más afectadas, lo que provoca su muerte prematura. Lo que todavía no entendemos del todo es por qué esas células son más vulnerables, o qué podría estar sucediendo silenciosamente en el cerebro mucho antes de que aparezcan los síntomas para hacerlas más vulnerables.

En un nuevo estudio, dirigido por la Dra. Leslie Thompson y la Dra. Mara Burns en la Universidad de California Irvine, el equipo se sumergió en ese misterio. Utilizaron una poderosa combinación de técnicas llamadas «transcriptómica espacial» y «secuenciación unicelular».

La transcriptómica espacial suena sofisticada (¡y lo es!), pero su nombre nos da pistas sobre lo que hace. Cartografía espacialmente los transcriptos, o los mensajes genéticos cortos creados a partir del ADN antes de que se conviertan en proteína, en una muestra de cerebro. Por lo tanto, se puede utilizar para mostrar dónde están los mensajes genéticos en una imagen del cerebro. Los investigadores utilizaron esta técnica para cartografiar los cambios a lo largo de la vida de ratones que modelan la EH.

La secuenciación unicelular analiza los mensajes genéticos dentro de una muestra en cada célula individual. Ambas técnicas proporcionan una gran cantidad de datos y ayudan a crear un mapa detallado de lo que está sucediendo dentro del cerebro debido a la EH.

Curiosamente, ¡encontraron algunas sorpresas! Su trabajo sugiere que los cambios en la actividad genética comienzan desde el nacimiento y evolucionan de forma específica para cada tipo de célula y región, afectando particularmente al cuerpo estriado (región central del cerebro que controla el movimiento, la motivación y la emoción) y a la corteza (parte exterior arrugada que controla cosas como la percepción, el movimiento y la planificación). Estas dos regiones del cerebro se ven muy afectadas por la EH. Saber más sobre cuándo y cómo ocurren los cambios en estas regiones del cerebro puede ayudarnos a comprender el misterio de la vulnerabilidad selectiva en la EH.

Las zonas vulnerables del cerebro con EH: cuerpo estriado y corteza

Sabemos que la EH no afecta a todas las células cerebrales por igual. Algunos tipos de células, como las células gliales que trabajan para apoyar a las neuronas, no son vulnerables a la muerte de la misma manera que las neuronas.

Pero incluso las propias neuronas son selectivamente vulnerables. Algunos tipos son particularmente vulnerables a la muerte, mientras que otros siguen siendo sorprendentemente resistentes, incluso en las últimas etapas. Entre las más afectadas se encuentran las neuronas espinosas medianas (MSN), que constituyen la mayor parte del cuerpo estriado, una región del cerebro fundamental para coordinar el movimiento, la motivación y el aprendizaje.

Las MSN son «estaciones de relevo» críticas en los circuitos del cerebro, transmitiendo señales de dopamina y afinando el control motor. En la EH, estas neuronas son de las primeras en mostrar una función alterada y, finalmente, mueren. El nuevo estudio muestra que incluso en ratones recién nacidos con EH, las MSN comienzan a mostrar una activación genética anormal, incluyendo niveles aumentados de genes de identidad como Drd1 y Tac1, que luego disminuyen. Esto sugiere que las células podrían estar «sobrecompensando» al principio antes de colapsar.

Mientras tanto, en la corteza, otra región del cerebro que rige el pensamiento superior y la toma de decisiones, los investigadores encontraron una expresión reducida de Tcf4, un centro genético clave importante para el desarrollo de las neuronas. Estos cambios corticales comienzan temprano y persisten a través de la progresión de la enfermedad, lo que sugiere que la EH también puede interrumpir sutilmente cómo madura la corteza.

Una nueva era de la cartografía cerebral

Hasta hace poco, si queríamos saber qué genes eran activados de forma diferente por la EH, la mayoría de los estudios se basaban en un método llamado «secuenciación de ARN a granel». Esta técnica es poderosa, pero tiene un gran inconveniente: para medir qué genes están encendidos, los científicos primero tienen que triturar el tejido cerebral. Eso significa que los mensajes genéticos de todos los tipos de células en la muestra (neuronas vulnerables y resistentes, glía e incluso células de los vasos sanguíneos) se mezclan.

La secuenciación de ARN a granel es un poco como tomar todas las conversaciones en una ciudad, grabarlas a la vez y mezclarlas en una sola pista de audio. Escucharás el ruido general, pero no podrás saber si vino de un profesor en un aula, un músico callejero o un niño en un patio de recreo. Para evitar esto, los investigadores en este estudio utilizaron dos enfoques novedosos:

• Transcriptómica espacial: Este método es un gran paso adelante porque mide la actividad genética manteniendo intactas las rodajas de tejido. Es como tomar una foto a vista de pájaro del cerebro con puntos de colores que muestran qué barrios son «ruidosos» o «silenciosos» en su actividad genética. La resolución no captura las señales de cada célula individual, pero sí de grupos de docenas de células. Fundamentalmente, conserva la información del «dónde» que los métodos a granel borran.
• Secuenciación de ARN de un solo núcleo (también conocida como snRNA-seq): Aquí, los científicos se acercan mucho más. En lugar de trabajar con rodajas de cerebro enteras, aíslan células individuales y leen su actividad genética una por una. Esto revela quién está hablando en la ciudad del cerebro (neuronas, astrocitos, microglia u oligodendrocitos) y lo que dice cada tipo de célula. Pero la desventaja es que este método pierde el contexto espacial: sabes quién está hablando, pero no dónde están en la ciudad.

Al combinar estos dos métodos en una línea de tiempo de la vida del ratón con EH, el equipo obtuvo lo mejor de ambos mundos: el «dónde» de la transcriptómica espacial y el «quién» de la secuenciación unicelular. Esto les permitió construir un mapa espacial a través del tiempo de cómo se desarrolla la EH. Con él, vincularon los cambios genéticos a tipos de células y regiones cerebrales específicas en tres etapas: nacimiento, síntomas tempranos y enfermedad tardía. Este enfoque ofrece más matices que las técnicas anteriores y abre nuevas posibilidades para comprender enfermedades complejas, como la EH.

Hallazgos clave

• Reorganización desde el principio: Incluso al nacer, los ratones con EH ya muestran una actividad genética alterada. En el cuerpo estriado, los genes mitocondriales (los que controlan la producción de energía) se vieron interrumpidos. En la corteza, un gen llamado Tcf4, crucial para el desarrollo del cerebro, se redujo. Esto puede afectar a cómo se organizan y conectan las neuronas corticales.
• Cambios a lo largo del tiempo: Las MSN mostraron aumentos tempranos en los genes de identidad que ayudan a definir este tipo específico de neurona. Con el tiempo, esta tendencia parece cambiar y los niveles de genes de identidad disminuyen. Los investigadores identificaron otros cambios que podrían contribuir al deterioro de las MSN, como los déficits mitocondriales, que parecen originarse en el cuerpo estriado antes de la aparición de síntomas evidentes y extenderse a otras regiones del cerebro.
• Interrupción de la comunicación: Al examinar las vías de señalización célula-célula, el equipo encontró cambios dependientes del tiempo en la señalización del neuropéptido Y (NPY), que puede estar involucrado en el equilibrio del uso de energía y la salud de las neuronas.

Mirando hacia el futuro: nuevos caminos para la comprensión y la intervención

Este estudio no solo proporciona una instantánea del cerebro con EH, sino que ofrece un mapa a intervalos de cómo cambian las cosas a medida que avanza la EH. Al combinar datos espaciales y unicelulares, muestra la influencia temprana de la enfermedad de Huntington, tal vez comenzando tan pronto como al nacer y construyéndose lentamente con el tiempo.

Sin embargo, es importante tener en cuenta que incluso los cambios identificados al nacer no significan que el cerebro no pueda compensar. ¡Claramente puede! Las personas con el gen de la EH generalmente viven vidas completamente saludables durante décadas. Lo que podría significar es que estos cambios tempranos y sutiles pueden estar preparando a estas células para una sensibilidad posterior que las hace más vulnerables a la muerte. Así que, aunque pueden evitar los insultos moleculares a lo largo de esas décadas, con el tiempo se vuelve demasiado.

Estos conocimientos ofrecen varias conclusiones para la comunidad de la EH:

• Momento terapéutico: Si los cambios genéticos tempranos contribuyen a la vulnerabilidad, los tratamientos dirigidos a estabilizar el desarrollo del cerebro podrían ser valiosos, incluso antes de que aparezcan los síntomas.
• Estrategias dirigidas: Comprender qué células cambian primero y cómo, podría ayudar a desarrollar terapias más precisas. Algunos cambios pueden comenzar temprano, pero están equilibrados por los propios mecanismos de compensación del cerebro. Estudiar estas defensas naturales podría revelar nuevas formas de contraatacar desde el principio.
• Desarrollo de biomarcadores: Patrones como el estrés mitocondrial o la regulación negativa de Tcf4 pueden algún día ayudar a identificar el inicio de la enfermedad con mayor precisión.

Lo más importante es que este trabajo destaca la creciente importancia de las herramientas de cartografía cerebral de macrodatos, que ayudan a los investigadores a ir más allá de los promedios a granel para comprender realmente lo que está sucediendo en las células individuales, en el tejido real, a través del tiempo. Si bien este estudio se realizó en un modelo de ratón, sienta las bases cruciales para comprender las primeras ondas moleculares de la EH en el cerebro humano y cómo podríamos algún día intervenir antes de que cambie el mapa.

Resumen

• Herramientas avanzadas de cartografía: La combinación de la transcriptómica espacial y la secuenciación unicelular revela dónde y qué células se alteran en la EH.
• Comienzos tempranos: Los cambios en la actividad genética comienzan desde el nacimiento en ratones con EH, particularmente en el cuerpo estriado y la corteza, las regiones más afectadas del cerebro.
• Cambios dinámicos a lo largo del tiempo: Las neuronas en regiones vulnerables muestran una sobreactivación temprana de los genes de identidad que luego disminuyen a medida que progresa la enfermedad.
• Fallos de energía y comunicación: Las vías de señalización mitocondrial y de neuropéptidos se ven interrumpidas, lo que afecta a la salud de las neuronas.
• Un plan para la intervención temprana: Estos hallazgos destacan que los cambios sutiles y tempranos en la vida pueden moldear la vulnerabilidad posterior, guiando las futuras estrategias de prevención y terapia.

Saber más

Artículo de investigación original, “Patrones moleculares distintos en el cerebro de ratón R6/2 HD: Perspectivas de la transcriptómica espaciotemporal” (acceso abierto).