Doblar una camisa con brazos de 3,5 metros: comprender el plegamiento de proteínas en la enfermedad de Huntington

Imagine una fábrica de ropa muy concurrida. Las proteínas son como camisas recién cosidas que salen de las máquinas. Son blandas, están arrugadas y pueden crear un desorden gigante si se dejan sin doblar. Normalmente, la fábrica de ropa celular emplea “proteínas chaperonas” que actúan como hábiles planchadoras. Agarran cada camisa, aplican energía de una plancha caliente y la doblan cuidadosamente en la forma correcta para que todo se mantenga limpio y ordenado.

Pero la enfermedad de Huntington (EH) crea ropa con formas anormales que pueden desorientar a las dobladoras chaperonas. Cuando eso sucede, las proteínas, como las camisas irregulares, tienden a plegarse incorrectamente, se enredan y crean un gran desorden. En un nuevo trabajo publicado en Nature Communications, un equipo de investigadores profundizó en cómo podían mejorar el proceso de plegamiento de proteínas en la EH mediante la ingeniería de dobladoras chaperonas adicionales. Entonces, ¿qué encontraron y qué significa esto para la EH?

Doblar una camisa con brazos de 3,5 metros

La EH está causada por un tramo expandido de letras genéticas en el gen de la huntingtina que produce una proteína extra larga, llamada huntingtina expandida. Esa proteína extra larga crea grupos dañinos que se forman dentro de las células. Si la célula es una fábrica de ropa muy concurrida, la huntingtina expandida es como una camisa con brazos de 3,5 metros: difícil de doblar y guardar correctamente, lo que causa un gran desorden.

Por lo general, hay proteínas auxiliares, llamadas “chaperonas”, que trabajan en toda la célula para asegurarse de que otras proteínas se plieguen correctamente y evitar que se agrupen. Sin embargo, en enfermedades como la EH, este sistema de chaperonas puede verse desbordado. Hay demasiada huntingtina expandida para que puedan seguir el ritmo.

PEX19: máquina de plegado individual

Las chaperonas necesitan un suministro constante de energía en forma de una molécula llamada ATP, y un equipo de otras proteínas auxiliares, para hacer su trabajo correctamente. Dado que dependen de este sistema de apoyo, es complicado convertir las chaperonas en medicamentos: requieren demasiada energía y trabajo en equipo. Es como intentar usar toda una fábrica en lugar de solo una máquina para hacer un trabajo. Este estudio se centra en un tipo específico de chaperona llamada PEX19, que es única porque funciona sin necesidad de energía (ATP) ni de ninguna proteína auxiliar.

PEX19 normalmente ayuda a ciertas proteínas a llegar a una parte de la célula llamada peroxisoma. Los peroxisomas son pequeñas fábricas de reciclaje y desintoxicación dentro de las células, que trabajan para descomponer los desechos y las sustancias nocivas, como las grasas y los venenos, para mantener la célula sana convirtiéndolos en agua y oxígeno inofensivos. Debido a que PEX19 funciona por sí solo y no requiere ATP, podría aprovecharse para abordar la formación de grupos de proteínas sin la necesidad de diseñar un tratamiento que incorpore proteínas asociadas.

Eliminación de grupos en múltiples modelos de EH

El objetivo principal de esta investigación era encontrar una forma de prevenir la agrupación de la proteína huntingtina mutante expandida que contribuye a la aparición de los síntomas de la EH. Los investigadores pensaron que, dadas sus características únicas, podrían modificar PEX19 a nivel molecular para atacar y eliminar los grupos dañinos de huntingtina. Con este fin, produjeron diferentes versiones modificadas de la chaperona PEX19 y probaron qué versión impedía la formación de grupos de proteínas en diferentes organismos que modelan la EH.

Primero, diseñaron pequeñas células de levadura que producen la proteína huntingtina. Si no se tratan, se forman grupos de proteínas que enferman a la levadura. Los investigadores añadieron a las células de levadura dos versiones de PEX19 especialmente diseñadas y observaron que este tratamiento impedía que los grupos de huntingtina enfermaran a la levadura.

A continuación, añadieron estas dos versiones de PEX19 a células humanas de EH cultivadas en una placa de laboratorio y observaron que los grupos de proteína huntingtina se formaban mucho más lentamente. Finalmente, trataron moscas de la fruta con EH con su versión más eficaz de PEX19 y observaron que estas moscas enfermas vivían más tiempo y podían trepar mejor, una habilidad que se deteriora en las moscas con el gen de la EH. Creen que esto se debió a que los grupos pegajosos en sus cerebros se redujeron.

Detener el desorden antes de que comience

Estas interesantes observaciones sugieren que una chaperona independiente de la energía, PEX19, puede diseñarse para atacar y prevenir la formación de grupos de proteína huntingtina en levaduras, células humanas y cerebros de moscas de la fruta. Esto sugiere que las dos versiones especiales de PEX19 pueden tener potencial terapéutico contra la EH en humanos.

Además de estas conclusiones, los investigadores identificaron el mecanismo específico por el cual estas dos versiones de PEX19 inhiben los grupos de proteínas, una idea que es crucial para el desarrollo de fármacos que imiten las acciones de PEX19. El equipo observó que las variaciones artificiales de PEX19 pueden prevenir la formación inicial de grupos de proteínas, pero no pueden romper los grupos que ya se han formado, porque esto requiere una energía significativa.

Es la diferencia entre doblar cuidadosamente cada camisa de manga holgada y flexible justo después de coserla, frente a abordar una enorme y desordenada montaña de ellas. Aunque esta es una limitación de PEX19 diseñado, el hecho de que la chaperona sea independiente de la energía y no requiera muchas proteínas auxiliares todavía la convierte en un candidato atractivo para el desarrollo terapéutico.

Ajustar los pliegues para un mejor ajuste

Esta investigación hace una contribución significativa al introducir una nueva estrategia para desarrollar terapias para la enfermedad de Huntington y potencialmente otros trastornos de agregación de proteínas. Demuestra la viabilidad de diseñar una chaperona independiente de ATP para atacar y reducir la agrupación de una proteína causante de la enfermedad. Este enfoque ofrece una alternativa a las chaperonas tradicionales que dependen de maquinaria celular compleja y energía, lo que puede limitar su eficacia en las células enfermas.

El trabajo futuro debería centrarse en optimizar aún más las variantes de PEX19 diseñadas para mejorar su especificidad y potencia ajustando la arquitectura de PEX19 para que se una mejor a la proteína huntingtina. Además, probar estas variantes en modelos de mamíferos más complejos y, finalmente, en ensayos clínicos sería crucial para su desarrollo como agente terapéutico para la enfermedad de Huntington.

Resumen

• La agrupación de una proteína huntingtina expandida dentro de las células contribuye a la enfermedad de Huntington (EH).
• Las chaperonas de proteínas tradicionales que podrían prevenir la formación de grupos de proteínas requieren una energía significativa (ATP) y proteínas auxiliares, lo que las hace inadecuadas como tratamientos simples.
• Este estudio analizó muchas versiones diferentes de PEX19, una chaperona única que funciona de forma independiente y no utiliza ATP, por su capacidad para inhibir la formación de grupos de proteína huntingtina en células humanas y animales.
• El equipo de investigación identificó dos versiones diseñadas de PEX19 capaces de prevenir los grupos de proteína huntingtina en levaduras, células humanas y moscas de la fruta.
• Las variantes de PEX19 diseñadas pueden prevenir nuevos grupos, pero no pueden descomponer los existentes.
• Los resultados ofrecen un enfoque simplificado para posibles terapias de la EH y pueden inspirar futuras investigaciones para optimizar estas variantes y probarlas en modelos de mamíferos y ensayos clínicos.

Más informaciónArtículo de investigación original, “Engineering a membrane protein chaperone to ameliorate the proteotoxicity of mutant huntingtin” (acceso abierto).