La ‘zona gris’ genética de la enfermedad de Huntington: ¿qué significa todo esto?
Alelos intermedios y penetrancia reducida: la ‘zona gris’ genética de la enfermedad de Huntington, explicada
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A petición popular, un artículo especial sobre el tema, a menudo confuso, de los ‘alelos intermedios’ y la ‘penetrancia reducida’: la ‘zona gris’ genética que surge con frecuencia en los debates sobre las pruebas genéticas para la enfermedad de Huntington.
Hacerse una prueba genética para la enfermedad de Huntington es un momento extremadamente preocupante. Lo único que quieres oír cuando vas a buscar el resultado es si vas a desarrollar o no la EH. La mayoría de la gente obtiene una respuesta clara a esta pregunta, pero para una pequeña minoría, la respuesta no es tan sencilla porque reciben un resultado en la zona ‘gris’ conocida como ‘alelo de penetrancia reducida’ o ‘alelo intermedio’. El significado de estos resultados puede ser confuso, pero esperamos que este artículo ayude a aclarar las cosas.
Los fundamentos de la genética
Los genes están formados por el material genético llamado ADN. El ADN es el código de toda la vida y está formado por una combinación de 4 ‘letras’: A, C, G y T. Científicamente, estas letras genéticas se denominan ‘bases de nucleótidos’.
El gen de la EH proporciona el código para la proteína huntingtina, y todo el mundo hereda dos copias del gen: una de cada progenitor. La mutación genética que causa la EH es una larga secuencia de nucleótidos C-A-G repetidos en el gen de la EH.
A los científicos les encanta la jerga y a veces utilizan el término ‘alelo’ en lugar de gen; pero básicamente estos términos significan lo mismo.
El número de repeticiones CAG en el gen de la EH determina si una persona desarrollará o no la EH durante su vida. Todo el mundo tiene dos copias del gen de la EH: una de su padre y otra de su madre. Las pruebas de la EH consisten en medir la longitud de la repetición CAG en ambos genes de la EH de un individuo, utilizando el ADN obtenido de una muestra de sangre.
El número de repeticiones CAG en un gen de la EH puede oscilar entre menos de 10 y más de 120. El número medio de repeticiones CAG es de alrededor de 17. La EH es una enfermedad ‘dominante’, lo que significa que un individuo sólo necesita que uno de sus dos genes de la EH tenga un número de repeticiones CAG mayor de lo normal para desarrollar la enfermedad.
Dos hechos son bastante sencillos:
Si ambas copias del gen de la EH de una persona contienen 26 o menos repeticiones, no desarrollará la EH, ni tampoco ninguno de sus hijos.
y
Si una copia del gen de la EH de una persona tiene 40 o más repeticiones, sí desarrollará la EH en su vida, y cada uno de sus hijos tendrá un riesgo del 50% de heredar el gen de la EH expandido.
Un gen de la EH con 40 o más repeticiones se denomina gen de penetrancia completa. Esto significa que la persona desarrollará definitivamente la EH en su vida, siempre y cuando no muera prematuramente por otra causa.
La ‘zona gris’
El significado clínico de los resultados se complica cuando el gen de la EH tiene una longitud de repetición entre 27 y 39 CAG, lo que a menudo se describe como la ‘zona gris’.
Las personas con un gen de la EH que contiene entre 36 y 39 repeticiones se encuentran en el rango de ‘penetrancia reducida’. Algunas personas en este rango desarrollarán síntomas de la enfermedad, mientras que otras no.
Desafortunadamente, es imposible predecir qué personas con un gen de penetrancia reducida desarrollarán o no la enfermedad. Si se producen síntomas, tienden a comenzar más tarde en la vida y generalmente son menos graves.
Los hijos de un individuo con un gen de la EH en el rango de ‘penetrancia reducida’ tienen cada uno un riesgo del 50% de heredar un gen con penetrancia ‘reducida’ o ‘completa’.
Los ‘alelos intermedios’, por otro lado, tienen longitudes de repetición entre 27 y 35 CAG. Las personas con un alelo intermedio no desarrollarán la EH, pero puede haber un riesgo de que la EH se desarrolle en sus hijos.
¿Qué pasa con las generaciones futuras?
El número de repeticiones CAG en un gen de la EH puede ser inestable cuando el gen se transmite a la siguiente generación. Esto significa que el número de repeticiones CAG puede aumentar o disminuir cuando el gen se transmite de padres a hijos.
No sabemos con certeza por qué el gen de la EH es inestable, pero creemos que tiene algo que ver con la precisión con la que las células copian el ADN. Si se le pidiera que escribiera ‘CAG’ 50 veces, podría descubrir que en realidad termina escribiendo un par de ‘CAG’ adicionales por accidente, o un par menos. La maquinaria de las células que copia el ADN también comete errores al copiar largas longitudes de ADN repetitivo.
Los cambios en la longitud de la repetición se denominan ‘expansiones’ cuando se transmiten más repeticiones CAG a la siguiente generación, y ‘contracciones’ cuando se transmiten menos repeticiones CAG a la siguiente generación.
El gen inestable de la EH causa problemas a la hora de predecir lo que ocurrirá con la siguiente generación. Aunque las personas con alelos intermedios (de 27 a 35 repeticiones) nunca experimentarán síntomas de la EH, la repetición heredada por sus hijos puede ser más larga que la suya propia. Sus hijos corren el riesgo de heredar un gen de penetrancia reducida o de penetrancia completa.
De la misma manera, alguien con un gen de penetrancia reducida (de 36 a 39 repeticiones) puede transmitir un gen de penetrancia completa a un hijo, si el gen se expande.
Algunos factores pueden influir en si se produce la expansión. El primero es la longitud inicial de la repetición CAG. Las longitudes de repetición normales de 26 o menos son estables y no cambian cuando se transmiten. Pero los genes de penetrancia completa -aquellos con longitudes de repetición de 40 o más- tienen más probabilidades de expandirse en la siguiente generación.
Los alelos intermedios y de penetrancia reducida son generalmente más estables que los genes de penetrancia completa, pero aún pueden expandirse, dando lugar a longitudes de repetición más largas en la siguiente generación.
Otros factores que influyen en la expansión de la repetición CAG son el sexo y la edad del progenitor. Los padres son mucho más propensos que las madres a transmitir un gen de la EH con un número expandido de repeticiones CAG. Sin embargo, el sexo de los hijos no influye.
Los padres mayores son más propensos que los padres jóvenes a transmitir una copia expandida. Esto puede deberse a que se producen nuevos espermatozoides a lo largo de la vida de un hombre, lo que permite que se produzcan más errores de copia del ADN a medida que el hombre envejece.
Actualmente, no es posible estimar el riesgo exacto de expansión de la repetición CAG para las personas con alelos intermedios o de penetrancia reducida. Sin embargo, se cree que el riesgo de que las personas con alelos intermedios o de penetrancia reducida transmitan un alelo expandido a sus hijos es pequeño.
La importancia de los antecedentes familiares.
Es posible desarrollar la EH incluso si no hay familiares conocidos con la enfermedad. Alrededor del 10% de las personas con EH no tienen antecedentes familiares.
A veces, eso se debe a que a un padre o abuelo se le diagnosticó erróneamente otra enfermedad, como la enfermedad de Parkinson, cuando en realidad tenía EH. Ahora que tenemos una prueba genética fiable, esto no ocurre tan a menudo como antes.
En otras familias, la EH aparece por primera vez porque un progenitor que habría desarrollado la EH murió por otra causa antes de empezar a mostrar síntomas, pero ya había transmitido el gen a sus hijos.
Otra forma en que la EH puede aparecer en una familia sin antecedentes previos es cuando se produce una nueva mutación genética para la EH. Las nuevas mutaciones provienen de alelos intermedios. Se producen cuando un progenitor con un alelo intermedio (27-35 repeticiones) transmite un alelo expandido en el rango de la EH. Más adelante en la vida, el hijo o la hija desarrollará la EH, pero el progenitor con un alelo intermedio permanecerá asintomático. Los alelos intermedios se identifican a menudo en los padres cuyos hijos tienen una nueva mutación de la EH.
Los alelos intermedios no sólo se encuentran en familias en las que se ha identificado una nueva mutación, sino que también pueden aparecer en familias en las que se conoce la EH. Esto ocurre cuando alguien con un alelo intermedio, que no es de una familia con EH, tiene hijos con alguien que tiene un alelo totalmente penetrante.
Si uno de los hijos de esa pareja decide someterse a una prueba genética de la EH más adelante, podría enterarse de que no heredó el gen de la EH de su progenitor afectado por la EH, pero sí heredó un alelo intermedio del otro progenitor. Las familias a menudo se sorprenden al saber que hay un alelo intermedio en el lado no afectado por la EH, pero, de hecho, esta es la forma más común en que se identifican los alelos intermedios para la EH.
Actualmente no es posible estimar el riesgo exacto de que alguien con un alelo intermedio o de penetrancia reducida transmita un alelo expandido a sus hijos. El riesgo es pequeño, pero se están realizando más investigaciones en esta área.
Resumen
Un pequeño número de personas que se someten a una prueba de la EH obtendrán un resultado que se encuentra en el área de la ‘zona gris’ de los alelos intermedios y la penetrancia reducida.
Alguien con un alelo intermedio (27-35 repeticiones CAG) no desarrollará la EH. Sus hijos tienen un bajo riesgo de heredar un gen con un número aumentado de repeticiones CAG, ya sea en el rango de penetrancia reducida o completa.
Alguien con un alelo de penetrancia reducida (36-39) puede o no desarrollar la EH en su vida. Sus hijos tienen un riesgo del 50% de heredar un gen de la EH con penetrancia reducida o completa.
Los alelos intermedios y de penetrancia reducida significan que los resultados de las pruebas predictivas no siempre son blancos o negros. Los investigadores están trabajando para comprender mejor estos genes de la ‘zona gris’, para que podamos preparar mejor a las personas para las pruebas y explicar los resultados a los pacientes y sus familias.
Agradecimientos
HDBuzz agradece a Alicia Semaka su asesoramiento experto sobre el riesgo de los alelos intermedios. Alicia es asesora genética en el Centro de Medicina Molecular y Terapéutica de la Universidad de Columbia Británica, que estudia el riesgo genético en la EH.
