Informe de la CHDI: Día 3
Día 3 de la conferencia de la CHDI sobre terapias para la EH: factores de crecimiento y terapias avanzadas de la CHDI
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Nuestro tercer y último informe diario de la reunión anual de la CHDI sobre terapias para la EH en Palm Springs, que abarca productos químicos que pueden ayudar a las neuronas a sobrevivir, y perspectivas de los programas de fármacos experimentales más avanzados de la CHDI.
Factores de crecimiento
El último día de la conferencia sobre terapias de la CHDI comenzó con una sesión dedicada a los factores de crecimiento. Un factor de crecimiento es una sustancia química producida por el cerebro que permite a las neuronas crecer, mantenerse sanas y vivir más tiempo. Debido a estas capacidades, los investigadores se han preguntado naturalmente si los factores de crecimiento podrían ayudar a las neuronas a mantenerse sanas en personas con la mutación de la EH.
Crédito de la imagen: Gene Veritas
Hay muchos factores de crecimiento diferentes en el cerebro, lo que los convierte en una parte confusa de la EH. No solo eso, sino que cada factor de crecimiento tiene receptores distintos. Un receptor es una molécula que ‘capta’ una sustancia química de señalización liberada por otra célula, lo que desencadena mensajes en la célula donde aterriza la señal. Los factores de crecimiento tienen muchos efectos en las células cerebrales, dependiendo del receptor que encuentren. Clive Svendsen, de Cedars-Sinai en Los Ángeles, ofreció una buena visión general de los diferentes factores de crecimiento en el cerebro. Anteriormente ha demostrado que la infusión directa de un factor de crecimiento, el ‘factor neurotrófico derivado de células gliales’ o ‘GDNF’, en los cerebros de pacientes con enfermedad de Parkinson fue beneficiosa. Este tipo de resultados explican por qué existe un gran entusiasmo por poder utilizar los factores de crecimiento como tratamiento para la EH.
Si los factores de crecimiento son tan beneficiosos para las neuronas, ¿por qué no administrárselos a todo el mundo? Como la mayoría de las cosas en biología, la acción de los factores de crecimiento se encuentra en un equilibrio muy delicado. Demasiado factor de crecimiento puede provocar todo tipo de problemas, incluido el deterioro de la memoria y el estado de ánimo en ratones. Moses Chao, de la Universidad de Nueva York, mencionó que estas limitaciones habían disuadido a algunas compañías farmacéuticas de trabajar en factores de crecimiento. Su laboratorio ha estado tratando de descubrir qué sucede después de que el factor de crecimiento encuentra su receptor. Si entendiéramos exactamente cómo los factores de crecimiento producen sus efectos beneficiosos, podríamos intentar provocar esos cambios directamente, sin tener que intentar introducir factores de crecimiento adicionales en el cerebro. Una sustancia química, la adenosina, parece imitar muchos de los cambios en las células causados por los factores de crecimiento. Una mejor comprensión de estos efectos podría permitir tratamientos basados en factores de crecimiento con menos efectos secundarios.
Jordi Alberch, de la Universidad de Barcelona, ha estado estudiando el factor de crecimiento BDNF, factor neurotrófico derivado del cerebro. El BDNF es producido por las neuronas de la corteza -la superficie arrugada del cerebro- que llegan hasta las zonas profundas del cerebro que están más dañadas en la EH, el cuerpo estriado. El BDNF producido en las células de la corteza ayuda a las células del cuerpo estriado a sobrevivir. Desde hace tiempo sabemos que los niveles de BDNF son más bajos en el cerebro con EH y que la proteína huntingtina anormal es la culpable de ello. El grupo de Alberch ha estado tratando de averiguar por qué el BDNF se comporta de forma anormal en la EH. Al registrar el movimiento del BDNF desde donde se produce hasta las partes más distantes de las células, ha descubierto que el BDNF no puede moverse libremente alrededor de las células con la mutación de la EH. También ha estudiado dos receptores diferentes del BDNF. Las células con la mutación de la EH parecen tener receptores ‘p75’ hiperactivos y receptores ‘TrkB’ hipoactivos, un desequilibrio que probablemente hace que las células mueran antes. Este trabajo está revelando muchos objetivos posibles para nuevos tratamientos de la EH.
Ese fue el telón de fondo perfecto para la presentación de Alex Kiselyov. Él es parte del equipo de CHDI que trabaja para alcanzar esos objetivos con nuevos fármacos. Reveló las técnicas que CHDI está utilizando para diseñar fármacos, basándose en nuestra comprensión del BDNF y sus receptores TrkB y p75. La parte de TrkB que se encuentra fuera de la célula se asemeja a las alas de un fénix, sugirió Kiselyov, y la mejor área para atacar con nuevos fármacos es el lugar donde se juntan las alas. Fue fascinante escuchar cómo los químicos de CHDI experimentan con moléculas especialmente diseñadas para crear y probar fármacos candidatos, y que este equipo por sí solo también está trabajando en al menos tres ‘planes de respaldo’ en paralelo, en caso de que el primer enfoque no funcione.
“Reuniones como esta son una oportunidad para hacer balance de todo lo que ha sucedido y del progreso real que se está haciendo”
Programas internos de la CHDI
La sesión final de la conferencia fue importante. Por primera vez, CHDI optó por actualizar a los científicos asistentes sobre sus propios programas. CHDI realiza una gran cantidad de trabajo facilitando la investigación de otras personas, pero tienen una serie de programas de desarrollo de fármacos que se están llevando a cabo internamente en la empresa. Estos son los proyectos en los que están haciendo las mayores apuestas. Robert Pacifici, director científico, inauguró la sesión ofreciendo una visión general de algunos cambios internos en la forma en que se organiza CHDI. Debido a que CHDI ha crecido – 54 personas trabajan ahora directamente para la empresa – se han reorganizado en equipos específicos de investigadores que trabajan en diferentes aspectos de la EH. Cada equipo tiene varios proyectos que están tratando de convertir en fármacos. En cualquier momento, CHDI está trabajando a toda velocidad en unos 10 proyectos diferentes de desarrollo de fármacos. Para hacernos una idea de la escala, se trata de más programas de los que tienen la mayoría de las grandes empresas farmacéuticas en todas las áreas de la investigación cerebral, incluidas enfermedades mucho más comunes como el Alzheimer o la enfermedad de Parkinson. CHDI está cambiando el ritmo y el alcance del desarrollo de fármacos para la EH.
Con esta comprensión, el programa científico terminó con presentaciones detalladas sobre dos de los esfuerzos de diseño de fármacos de CHDI. Ignacio ‘Nacho’ Muñoz-Sanjuan, vicepresidente de biología, habló sobre el proyecto de su equipo para inhibir una proteína llamada ‘Kynurenine 3-monooxygenase’, o ‘KMO’. Varios laboratorios académicos han notado que la actividad de esta proteína aumenta en modelos de ratón de la EH, y creen que bloquearla podría ayudar con los síntomas. Pero diseñar un fármaco es complicado, como demostró Muñoz-Sanjuan. Cada proteína del cuerpo es una pequeña máquina compleja que está construida para hacer algo muy específico. La mayoría de los fármacos funcionan bloqueando estas pequeñas máquinas de forma selectiva, porque si no son específicos, el fármaco causará efectos secundarios al bloquear otros objetivos. Para entender si el bloqueo de la KMO sería útil para la EH, CHDI ha criado varios tipos nuevos de ratones alterados genéticamente, ha examinado cuidadosamente tejidos humanos de cerebros donados y ha realizado una enorme cantidad de química para diseñar fármacos que la ataquen. Los ratones con EH que tienen menos KMO mejoraron en algunos aspectos, pero les fue peor en otros, por lo que el panorama es complejo, pero hay acuerdo en que el desarrollo de fármacos para atacar la KMO sigue mereciendo la pena. CHDI tiene varios fármacos candidatos a medida para la KMO que están perfeccionando antes de probarlos en modelos animales de la EH. El desarrollo de fármacos es increíblemente difícil, y el fracaso es muy común – la mayoría de las ideas no se convierten en fármacos que funcionan. Sólo probando exhaustivamente cada idea, como está haciendo CHDI aquí, podemos averiguar qué funciona y qué no.
La presentación final de la reunión fue a cargo de la vicepresidenta de química de CHDI, Celia Domínguez. Como química farmacéutica, está especializada en la búsqueda y el diseño de fármacos para atacar objetivos específicos en el cuerpo. El proyecto que presentó buscaba fármacos para reducir la actividad de una proteína llamada HDAC4. Hay once proteínas HDAC y todas actúan para descubrir el ADN en el núcleo de las células. Una de las formas en que la proteína huntingtina anormal causa daño es alterando qué genes se activan y desactivan, por lo que si se puede reducir la actividad de las proteínas HDAC, el ADN estará menos expuesto y algunos de esos problemas podrían evitarse. Se ha demostrado que los fármacos inhibidores de la HDAC funcionan en un modelo de ratón de la EH, pero tienen malos efectos secundarios. Un importante trabajo de la profesora Gill Bates en Londres ha demostrado que la HDAC4 es la proteína más probable de las once proteínas HDAC que sea un buen objetivo para posibles tratamientos de la EH.
Crédito de la imagen: Gene Veritas
Trabajando con BioFocus, una empresa de desarrollo de fármacos, Domínguez ha hecho progresos impresionantes hacia la fabricación de fármacos que actuarán sobre la HDAC4. El primer paso es entender qué parte de la HDAC4 está activa, y cuál es la forma de esa parte. Domínguez lo describió como un «bolsillo quisquilloso» porque no muchas moléculas tienen la forma correcta para encajar en él. Partiendo de los fármacos existentes, el equipo realiza pequeños cambios en la estructura y prueba lo bien que encaja cada nuevo fármaco en el bolsillo, tratando de equilibrar el riesgo de efectos secundarios y maximizar la posibilidad de que el fármaco llegue al cerebro si se administra a humanos. Es un proceso difícil porque, con demasiada frecuencia, la mejora de un aspecto del rendimiento de un fármaco hace que otros empeoren. Domínguez es una decidida cazadora de fármacos, sin embargo, y confía en tener un fármaco candidato para junio de este año, con propiedades lo suficientemente deseables como para probarlo en un ratón con EH. Ese optimismo fue una gran nota para terminar la conferencia.
Conclusiones al atardecer
Al cierre de esta conferencia, hubo la sensación de que se habían presentado nuevas investigaciones importantes y el ambiente había sido de una apertura y colaboración sin precedentes. Sabemos que, para las personas afectadas por la EH, a medida que pasa cada año sin tratamientos eficaces para la EH, puede parecer que no se está haciendo nada en absoluto, pero reuniones como esta son una oportunidad para hacer balance de todo lo que ha sucedido y del progreso real que se está haciendo. Crucialmente, permiten a los científicos establecer nuevas conexiones e impulsar la investigación de los demás.
Esperamos que nuestras actualizaciones diarias les hayan dado una idea de la forma en que la ciencia avanza en pequeños pero importantes pasos hacia nuestro objetivo común de tratamientos eficaces. Por último, estén atentos a nuestro artículo sobre nuestra entrevista con tres de los principales científicos de CHDI, que saldrá pronto.
