Intrusos en el cerebro: lo que revela un modelo porcino sobre las células inmunitarias en la EH

Cuando la mayoría de la gente se imagina a científicos haciendo experimentos en laboratorios, se imaginan ratones en laberintos o células creciendo en placas de Petri. Pero para afecciones complejas como la enfermedad de Huntington (EH), estos modelos simples no siempre captan lo que ocurre dentro del cerebro humano. Para salvar esta brecha, investigadores de la Universidad de Jinan, dirigidos por el Dr. Sen Yan, recurrieron a un organismo modelo menos convencional cuyo cerebro se parece más al nuestro: ¡los cerdos! Utilizando un modelo porcino de EH modificado genéticamente, el equipo rastreó cómo cambian los diferentes tipos de células cerebrales a lo largo de la enfermedad. Detectaron muchas similitudes entre los cerebros de cerdos y humanos con EH que no se observan en ratones. Además, su análisis encontró un intruso del sistema inmunitario que podría estar atacando las células cerebrales: la célula T citotóxica.

De cerdos a pacientes

Puede sonar inusual, pero los científicos han estado utilizando cerdos para lograr avances emocionantes en la investigación biomédica. Debido a que los órganos de los cerdos son anatómicamente similares en tamaño y estructura a los nuestros, pueden ser especialmente útiles para estudiar enfermedades humanas. En este estudio, el Dr. Yan y su equipo se centraron en una pregunta específica: ¿cómo cambian las poblaciones de células cerebrales en un modelo porcino de EH, y cómo se comparan estos cambios con lo que se observa en personas con EH?

El cerebro es un órgano complejo que contiene muchos tipos diferentes de células. Las neuronas suelen recibir la mayor atención en la investigación de la EH porque transmiten señales eléctricas y son las células primarias que se pierden en la EH. Pero muchos otros tipos de células también cambian en número a medida que la enfermedad progresa. Por ejemplo, las células de soporte neuronal llamadas astrocitos, y las células inmunitarias del cerebro llamadas microglía, a menudo se vuelven más abundantes y pasan a un estado inusual de «activación». Estos cambios forman parte de un proceso llamado neuroinflamación, cuando la microglía y los astrocitos comienzan a responder a las neuronas dañadas durante la enfermedad.

El Dr. Yan y su equipo investigaron primero cómo cambiaban estas poblaciones celulares en el cerebro del cerdo con EH. Encontraron sorprendentes similitudes con el cerebro humano, algunas de las cuales no se observaron en modelos de ratón de EH. Esto es emocionante porque sugiere que los cerdos podrían captar mejor los cambios clave relacionados con la enfermedad que ocurren en la EH. Como era de esperar, observaron una pérdida de neuronas en el estriado, la principal región cerebral afectada en la EH, junto con un aumento de células de soporte como los astrocitos. Pero un hallazgo que realmente destacó fue la presencia de células T citotóxicas, células del sistema inmunitario que normalmente no tienen acceso al cerebro.

¿Amigo o enemigo?

Las células T citotóxicas son las armas pesadas de tu sistema inmunitario, responsables de eliminar células anormales, como las células cancerosas, o las infectadas por un virus. A pesar de su nombre que suena aterrador, estas células son absolutamente críticas para tu bienestar. De hecho, sin las células T citotóxicas, incluso un resfriado común sería fatal. De esta manera, las células T citotóxicas son como asesinos amistosos que eliminan las células traidoras de tu cuerpo. Sin embargo, dada su letalidad, deben estar estrictamente restringidas y rara vez se les permite entrar en el cerebro. Las neuronas, la posesión más preciada del cerebro, no pueden dividirse ni reemplazarse, por lo que cualquier disparo accidental de las células T podría causar un daño permanente.

Considerando que las células T citotóxicas normalmente tienen bloqueado el acceso al cerebro, el equipo del Dr. Yan se sorprendió al encontrarlas en el cerebro del cerdo con EH. Tras un examen más detenido, estos asesinos amistosos no parecían tan amistosos. A menudo se encontraban junto a las neuronas y producían activamente proteínas utilizadas para matar otras células. Los investigadores realizaron una investigación bioquímica adicional para descubrir que las células T no actuaban como lobos solitarios, sino como un equipo coordinado de asesinos. En otras palabras, estaban armadas y eran peligrosas mientras se mezclaban con neuronas civiles, ¡una receta para el desastre!

Las células T citotóxicas normalmente no pueden entrar en el cerebro, entonces, ¿cómo estaban entrando? En condiciones normales, el cerebro está protegido de las células inmunitarias periféricas, como las células T citotóxicas, por una estructura llamada la barrera hematoencefálica. La barrera hematoencefálica es como una pared gigante alrededor de todos los vasos sanguíneos del cerebro que bloquea la entrada de células inmunitarias al cerebro, a menos que sean invitadas. Y eso planteó una pregunta clave: ¿quién estaba invitando a estas células T al cerebro? El equipo se centró en la microglía, la célula inmunitaria residente del cerebro. Se sabe que producen señales que otorgan a las células T una especie de licencia molecular para entrar en el cerebro. Sin embargo, estas licencias suelen concederse solo en emergencias para combatir infecciones cerebrales.

¿Quién dejó la puerta abierta?

Los investigadores analizaron las señales liberadas por la microglía que podrían actuar como una licencia para la entrada de células T. Identificaron una señal llamada CCL8 flotando, que es bien conocida por atraer células T al cerebro. Para dar seguimiento a este hallazgo, recurrieron a modelos de ratón con EH, que no muestran la entrada de células T en el cerebro. Los científicos descubrieron que cuando las células cerebrales de ratones con EH fueron modificadas genéticamente para producir CCL8, las células T comenzaron a aparecer repentinamente en sus cerebros.

Además, la aparición de estas células T pareció empeorar la pérdida neuronal en el cerebro del ratón. Estos experimentos proporcionaron más evidencia de que la CCL8 estaba abriendo la puerta a las células T citotóxicas y que este proceso podría acelerar la EH en modelos animales.

Para probar si esta vía podría ser un objetivo terapéutico, utilizaron anticuerpos para unirse y neutralizar la CCL8 en un modelo de ratón. Este tratamiento revirtió la entrada de células T en el cerebro del ratón, cerrando efectivamente la puerta a las células T citotóxicas. Aunque este no fue un enfoque principal del estudio actual, sí apunta a posibles vías terapéuticas para futuras investigaciones.

¿Una nueva imagen de la enfermedad?

Este estudio plantea algunas preguntas importantes sin respuesta. Una pregunta es por qué la microglía libera CCL8 en primer lugar, atrayendo células T citotóxicas potencialmente peligrosas al cerebro. Los científicos no investigaron esto directamente, pero una posibilidad es que la proteína huntingtina extralarga producida en las células cerebrales de personas con EH sea mal identificada como extraña por el sistema inmunitario, lo que desencadena una respuesta inflamatoria. Otra posibilidad es que, debido a que las células T producen la proteína huntingtina expandida al igual que las células cerebrales, la mutación de la EH podría estar alterando su comportamiento. En esta etapa temprana, sin embargo, el desencadenante exacto no está claro.

Una segunda pregunta es si esta vía podría ser un objetivo para la terapia. Aunque los experimentos del equipo en ratones mostraron que el bloqueo de la CCL8 redujo la entrada de células T en el cerebro y esto redujo el daño neuronal, estos hallazgos aún son preliminares. Además, no se sabe si un enfoque similar funcionaría en humanos. Sin embargo, de forma optimista, cabe señalar que actualmente existen muchos inhibidores de CCL8 y se utilizan para tratar el VIH y ciertos tipos de cáncer. Como ocurre con muchos hallazgos iniciales, se necesita más trabajo para confirmar si el bloqueo de la CCL8 reduce la entrada de células T en el cerebro, o incluso si las células T son destructivas en el cerebro humano con EH.

Finalmente, este estudio nos recuerda que la forma en que modelamos una enfermedad determina lo que podemos ver y lo que podríamos estar pasando por alto. Al recurrir a los cerdos, los investigadores descubrieron una nueva capa de biología que podría ayudar a definir el papel del sistema inmunitario en la EH. Los modelos que reflejan mejor el cerebro humano son un paso importante para convertir objetivos prometedores en tratamientos.

Resumen

• Los científicos utilizaron un modelo porcino de la enfermedad de Huntington para mapear cómo cambian las poblaciones de células cerebrales a lo largo de la enfermedad.
• Los cerdos mostraron patrones que se asemejan más al cerebro humano que los modelos de ratón tradicionales.
• Como era de esperar, se perdieron neuronas y aumentaron las células de soporte como los astrocitos y la microglía.
• Los investigadores también encontraron algo inesperado: células T citotóxicas «intrusas» dentro del cerebro, que producían proteínas que pueden dañar las neuronas.
• Las células inmunitarias del cerebro (microglía) liberaban una señal llamada CCL8, reclutando eficazmente las células T en el cerebro.
• Cuando los científicos modificaron genéticamente las células cerebrales de ratones para producir CCL8, las células T entraron en el cerebro y empeoraron la pérdida neuronal, lo que sugiere que esta vía podría acelerar la enfermedad.
• El bloqueo de la CCL8 redujo la entrada de células T, lo que sugiere una posible estrategia terapéutica, aunque se necesita más trabajo para comprender si esto se aplica a las personas.