HD2026 Simposio Bienal Milton Wexler Día 3

Te damos la bienvenida al día 3 del Simposio Bienal Milton Wexler HD2026, donde HDBuzz está informando en directo del último día de charlas de investigación. Las sesiones de hoy se centraron en la proteína huntingtinaProteína huntingtina Proteína producida por el gen de la EH (HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15), en por qué ciertas células cerebrales son tan vulnerables en la EH, en cómo la participación de las familias con EH en la investigación está cambiando nuestra comprensión de los impulsores moleculares de esta enfermedad y en muchos otros temas punteros de investigación sobre la EH.

Foco en HTT1a

La primera en intervenir fue Aikaterini Papadopoulou, que habló de su trabajo dirigido a un fragmento de la proteína HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 expandida que parece ser especialmente dañino, conocido como HTT1a. Comentó observaciones sobre este fragmento en distintos modelos de EH y cómo podría ser una diana potencial para terapiasterapias tratamientos.

A veces pensamos en el dogma genético de que el ADN codifica ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas ‘mensajeras’ que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas. y luego el ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas ‘mensajeras’ que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas. codifica proteína como un proceso 1 a 1 a 1. Pero, en realidad, de un mismo gen pueden producirse distintos ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas ‘mensajeras’ que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas. y proteínas. El gen HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 puede dar lugar a la proteína HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 de longitud completa, pero también a distintas piezas más pequeñas. Una de ellas se llama HTT1a. Aikaterini ha observado en su investigación que, a medida que las repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. se expanden con el tiempo, las células y los ratones con EH producen más del fragmento potencialmente dañino HTT1a. En muestras de personas con EH juvenilEH juvenil La enfermedad de Huntington cuyos síntomas se manifiestan antes de los 20 años., que a menudo comienzan la vida con repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. mucho más largas, también parece haber más ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas ‘mensajeras’ que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas. de HTT1a.

Dado que cada vez hay más pruebas que señalan la expansión de las repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. como un impulsor importante de la EH, Aikaterini cree que el fragmento HTT1a podría ser un vínculo entre la inestabilidad somática y el daño a las neuronas en la EH. Para explorarlo más a fondo, su equipo utilizó sofisticados trucos genéticos para crear un modelo de ratón con EH que no produce el fragmento HTT1a. Estos ratones mostraron menos acúmulos dañinos de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 en sus células cerebrales y menos cambios en biomarcadores del líquido cefalorraquídeo que los ratones que sí producen HTT1a.

A continuación, trataron ratones con EH con una terapia genética (siRNA) para reducir los niveles de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 de longitud completa o solo del fragmento HTT1a. Mientras que reducir la huntingtina de longitud completa no tuvo un gran efecto sobre los acúmulos de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15, reducir HTT1a sí tuvo un efecto claro sobre el número de acúmulos en estos ratones, especialmente al principio de la vida. Reducir HTT1a también corrigió otras características de la EH, como cambios transcripcionales: los genes que se activan y desactivan de forma distinta en ratones con EH frente a ratones sin EH.

Es importante recordar que, desde el nacimiento, estos ratones producen muchísima proteína HTT1a con un tramo polyQ enorme, lo cual es muy diferente de lo que ocurre en humanos con EH, así que hace falta más trabajo antes de poder comprobar si las estrategias dirigidas a HTT1a podrían ser el mejor enfoque en personas. Aun así, es emocionante oír hablar de posibles nuevas formas de dirigirse a la HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15. HDBuzz cubrió recientemente dos estudios sobre HTT1a, ¡por si quieres saber más!

Estrategias para reducir la huntingtina con ASO

Nuestro siguiente ponente, Frank Bennett, abordó un enfoque específico para reducir la HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15. Frank trabaja en Ionis, una empresa que desarrolla fármacos genéticos para enfermedades hereditarias, incluida la EH. Estos fármacos, llamados oligonucleótidos antisentido (ASO), se dirigen a ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas ‘mensajeras’ que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas. específicos para enviarlos a la “papelera” de la célula. Roche y Wave utilizaron esta tecnología de ASO para crear sus fármacos dirigidos a HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15, tominersen y WVE-003. De hecho, tominersen fue desarrollado originalmente por Ionis. Frank habló de cómo la química de los ASO ha evolucionado y mejorado a lo largo de los años.

Los ASO están formados por cadenas de letras genéticas que se unen específicamente a su diana. Para funcionar bien en personas, tienen que “decorarse” con distintos motivos químicos para que nuestro cuerpo no los elimine antes de que tengan tiempo de actuar. Diferentes decoraciones químicas pueden influir en las acciones de los ASO de distintas maneras, ayudándoles a entrar en las células, dirigirse a los tejidos adecuados y distribuirse bien por el organismo. Hasta ahora, se han aprobado más de 20 fármacos ASO y hay más de 50 ensayos clínicos en marcha con otros ASO experimentales en una amplia gama de enfermedades.

Un inconveniente de los ASO es que son moléculas GRANDES, lo que puede dificultar su entrada en el entorno estrechamente controlado del cerebro. Por eso, estos fármacos suelen inyectarse directamente en el líquido cefalorraquídeo, como ocurrió en los ensayos recientes de tominersen y WVE-003 dirigidos a HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15. Una vez que entran en el sistema nervioso central, los ASO pueden distribuirse por distintas regiones cerebrales y permanecer durante meses. Un ASO diseñado para atacar a tau, una proteína importante en el alzhéimer, logró reducir los niveles de tau en el cerebro mucho tiempo después de que hubiera terminado la administración del ASO.

Frank cambió de tema para contarnos todos los nuevos y geniales trucos químicos que los científicos de Ionis y otras empresas han estado desarrollando para mejorar los fármacos ASO. Esto puede permitir administrar dosis más bajas con menos frecuencia, logrando los mismos efectos beneficiosos. Los científicos también han desarrollado una forma de llevar los ASO solo a la parte del cuerpo donde se necesitan. Al añadir una baliza molecular de “direccionamiento” al ASO, se puede enviar a un único órgano o tejido, lo que podría ayudar con posibles efectos secundarios al limitar el fármaco a un área más pequeña. Una de estas balizas se dirige al receptorReceptor una molécula que está en la superficie de la célula y que indica a las sustancias químicas que se unan de transferrina, una señal molecular en la barrera hematoencefálicabarrera hematoencefálica Una barrera natural, que consiste en refuerzo de los vasos sanguíneos, que evita que muchas sustancias químicas entren en el cerebro desde el torrente sanguíneo.. Esto hace posible que los ASO se administren en el torrente sanguíneo y lleguen al cerebro: ¡un enorme obstáculo para quienes buscan fármacos!

Frank nos recuerda que muchos de estos nuevos avances en química hacen que los fármacos ASO más antiguos utilicen una tecnología muy desfasada en comparación con los ASO desarrollados recientemente. Este es el caso de tominersen, que se desarrolló originalmente hace más de una década. Roche decidió el mes pasado poner fin al trabajo con tominersen tras unos resultados decepcionantes de fase 3 en el ensayo GENERATION-HD2. Frank profundiza en por qué tominersen podría no haber funcionado como esperábamos. Especuló con que quizá el tiempo de tratamiento no fue suficiente, no se redujo lo bastante la HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 en las células que importan o los efectos secundarios enmascararon el beneficio. O quizá el enfoque de dirigirse a la proteína HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 de longitud completa simplemente necesita evolucionar.

Como otros, Frank cree que las estrategias combinadas para tratar la EH podrían ser, en última instancia, el mejor enfoque: quizá fármacos que reduzcan la HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 y también se dirijan a la inestabilidad somática, o a alguno de esos impulsores “de tercera rueda” que Jim señaló en su charla de ayer. Por suerte, es un campo muy activo, con muchas empresas probando múltiples opciones.

Métodos punteros para estudiar la vulnerabilidad de las células cerebrales en la EH

Después escuchamos a Sonia Sanchez-Vasquez, que ha desarrollado formas de estudiar tejido cerebral humano con una profundidad asombrosa para entender por qué algunas células cerebrales enferman más que otras. La investigación de Sonia utiliza tejido donado de forma altruista por personas con EH. Con estas valiosas muestras, cartografía capas del cerebro, distingue entre todos los tipos de neuronas, estudia qué genes están activados o desactivados y examina muchos marcadores moleculares de la EH a lo largo de los mapas que construye.

El núcleonúcleo Una parte de la célula que contiene los genes (ADN) de su investigación es una pregunta que ha desconcertado a los científicos de la EH durante años: ¿por qué solo algunas células parecen enfermar si todas las células de nuestro cuerpo producen la HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 expandida? Ella lo analiza desde dos ángulos: la propia proteína HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 y la expansión somática, como posibles explicaciones. Sonia y su equipo han desarrollado microscopios que les permiten examinar tejidos cerebrales en busca de marcadores proteicos y genéticos, cartografiando miles de marcadores diferentes célula por célula. Luego rastrean estos datos para intentar detectar patrones que expliquen lo que está ocurriendo en distintos tipos de células cerebrales.

El sistema de microscopía que han construido les permite probar y volver a probar la misma lámina cerebral casi 100 veces, obteniendo muchísimos datos por muestra. Una tecnología puntera como esta garantiza que el valioso tejido cerebral se utilice al máximo de su potencial, tal y como habrían deseado los donantes originales. ¡Esto es un testimonio de la colaboración entre las familias con EH y los investigadores!

También pueden cartografiar con mucha más precisión que con otras tecnologías de imagen qué células se pierden exactamente en cerebros con EH en comparación con muestras de cerebros de control. Además de la pérdida celular, también analizaron la cantidad de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 producida en cada tipo de célula. Resulta que la cantidad de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 expandida producida en las células no se correlaciona con si esas células cerebrales se perderán. También analizaron la localización y el número de acúmulos de proteína HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15. Las células con más acúmulos en el núcleonúcleo Una parte de la célula que contiene los genes (ADN) sí parecían tener más probabilidades de perderse.

A continuación, analizaron el número de CAG en células individuales del cerebro. Las células con más inestabilidad y números de CAG más altos también parecen tener más probabilidades de perderse. Al principio, estas células tenían más acúmulos de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 en el núcleonúcleo Una parte de la célula que contiene los genes (ADN), pero las que tenían los CAG más largos en realidad empezaron a tener menos acúmulos más adelante. Tanto los acúmulos de proteína HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 como la inestabilidad somática parecen contribuir a qué genes se activan y desactivan en las células.

Después, Sonia y su equipo intentaron buscar HTT1a tratando de encontrar la molécula mensajera que codifica este fragmento. Esto no es trivial, ya que la secuencia del mensaje genético de HTT1a es casi idéntica a la de la molécula mensajera de longitud completa: ¡un experimento complicado, como poco!

Para comprobar si esta compleja tecnología funciona, primero probaron este enfoque en ratones que sabemos que producen muchísima HTT1a. Ven grandes agrupaciones de ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas ‘mensajeras’ que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas. de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15, pero la mayor parte parece corresponder a la molécula mensajera más grande. Hay acúmulos más pequeños, algunos de los cuales parecen ser solo el mensaje de HTT1a. Esto son buenas noticias: demuestra que las herramientas que han desarrollado funcionan. Ahora pueden empezar a profundizar en sus preguntas en valiosas muestras de cerebro humano.

¿Puede ayudar en la EH potenciar la HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 normal?

El siguiente fue Fred Saudou con su interesante enfoque para contrarrestar los efectos dañinos de la HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 expandida: en lugar de eliminar lo perjudicial, ¿qué tal aumentar la cantidad de huntingtina buena ? Fred nos recordó que, en la mayoría de las personas con EH, solo la mitad de la proteína HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 es del tipo extra largo. La genética humana nos ha dado pistas sobre cómo la “dosis” de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 de longitud normal frente a HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 expandida puede afectar a la edad a la que aparecen los síntomas.

Su laboratorio estudia la función normal de la proteína huntingtinaProteína huntingtina Proteína producida por el gen de la EH, que podría tener un papel en ayudar a transportar cosas dentro de las células y preservar la estructura de las neuronas. También analizan el papel de la HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 en los circuitos cerebrales y qué los hace vulnerables en la EH. El laboratorio utiliza una tecnología microfluídica que llaman cerebro-en-un-chip para estudiar circuitos sencillos entre distintos tipos de células similares a las del cerebro cultivadas en una placa. Pueden tratar células con EH y células no afectadas con distintas moléculas de señalización cerebral o hacer cambios genéticos para comprender mejor sus efectos en el circuito.

Aunque reducir la HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 es un enfoque terapéutico importante (¡y esperamos que eficaz!), eliminar TODA la huntingtina por completo puede tener consecuencias para el “tráfico” celular de moléculas biológicas. Para ver si añadir más HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 sana podría ayudar, el equipo de Fred creó una “mini-HTT”: una pequeña parte del gen sano que podían introducir en sus neuronas con EH en placas. Este enfoque pareció restaurar algunos patrones saludables observados en células sin EH, como la estructura y la señalización química.

Después aplicaron genéticamente estas piezas de huntingtina sana a ratones con EH, ¡a la vez que reducían la huntingtina expandida! Esto ayudó a mejorar la salud cerebral, incluida la estructura de las células nerviosas, y pareció mejorar algunas medidas del comportamiento motor. El trabajo más reciente consiste en analizar más de cerca qué están haciendo realmente sus fragmentos miniHTT en las células. Parece que están sustituyendo a la HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 expandida en las “burbujas” celulares que se mueven por la célula, lo cual es una buena señal. En el futuro planean probar este enfoque en modelos animales más grandes.

A Fred le interesa cómo podemos aplicar estas ideas para crear nuevos tipos de fármacos para la EH. Tiene una empresa que ha desarrollado una molécula pequeña que ayuda a garantizar que la HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 normal funcione a máxima capacidad en las neuronas. La empresa, HuntX, esperamos que tenga más novedades en los próximos meses.

Novedades sobre el ensayo HUNTIAM: ¿ayudan la tiamina y la biotina en la EH?

Después intervino Jose Lucas, que nos puso al día sobre el ensayo clínicoEnsayo clínico Experimentos muy bien planeados diseñados para responder determinadas preguntas sobre cómo afecta un fármaco a humanos en el que participa, HUNTIAM, que estudia la tiamina como posible opción de tratamiento para la EH. Jose explicó primero las acciones de la tiamina, también conocida como vitamina B1. La falta de tiamina en la dieta, o en casos genéticos en los que una persona no puede producir, procesar o absorber adecuadamente la tiamina, puede causar enfermedad cerebral. En particular, las deficiencias de tiamina pueden causar problemas en los ganglios basales, la misma parte del cerebro que se ve afectada en la EH. Algunas personas con este tipo de trastorno pueden tratarse de forma muy eficaz con una combinación de tiamina y otra vitamina llamada biotina, vitamina B7.

La idea de Jose es simple: como la EH afecta a una región similar del cerebro, quizá se podría probar la combinación tiamina-biotina como tratamiento para mejorar la salud cerebral en la EH. De hecho, Jose mostró que las personas con EH tienen niveles más bajos de tiamina en el cerebro y en el líquido cefalorraquídeo. Esto fue el impulso para el ensayo HUNTIAM, que evalúa biotina y tiamina en personas con EH a dosis medias y altas durante hasta 2 años. El ensayo proporciona el tratamiento vitamínico y recopila información clínica, sangre y líquido cefalorraquídeo para entender si el tratamiento es seguro y tolerable.

A continuación, Jose compartió resultados preliminares de HUNTIAM. Hasta ahora, la tiamina y la biotina parecen ser seguras y restaurar los niveles de tiamina. Los primeros resultados también muestran que el tratamiento parece disminuir los niveles de NfL en el líquido cefalorraquídeo (un marcador de lesión de las células nerviosas). Esto es exploratorio, pero podría ser una señal de mejora de la salud cerebral. Es importante señalar que se trata de un ensayo muy pequeño (24 personas en total) centrado principalmente en la seguridad. El propio Jose recalcó que no esperan que un régimen vitamínico pueda ser una cura para la EH, pero creen que merece la pena poner a prueba la hipótesis de que podría mejorar la calidad de vida.

Cómo los circuitos de la EH impulsan la vulnerabilidad celular

Nuestro siguiente ponente fue Mark Bevan. Su investigación se centra en comprender distintos impulsores de la EH en modelos de ratón, incluidos los acúmulos de proteínas y la inestabilidad somática, y cómo esto afecta a la forma en que las neuronas se comunican. El equipo de Mark estudia células dentro de un circuito cerebral llamado la vía indirecta, que ayuda a regular pensamientos, movimientos y emociones. Estas neuronas son de las más afectadas en la EH, así que se propusieron averiguar por qué este subconjunto de células cerebrales enferma tanto.

Analizaron los acúmulos de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15, la inestabilidad somática y las diferencias entre tipos celulares, con el objetivo final de entender la EH con un nivel de detalle fino y ayudar a encontrar nuevas formas de desarrollar fármacos para la EH. Todo esto se hizo en múltiples tipos de modelos de ratón de EH. Como otros, Mark ve muchos acúmulos en el estriado de ratones con 175 repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. en el gen HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15. La mayoría de estos acúmulos se encuentran en el núcleonúcleo Una parte de la célula que contiene los genes (ADN), donde se almacena todo el ADN. Otros tipos celulares y regiones cerebrales tienen menos acúmulos y a menudo se encuentran en otras partes de la célula.

En otro ratón con 107 CAG, la inestabilidad somática hace que el número de CAG en el estriado aumente hasta alrededor de 180, y de nuevo Mark ve acúmulos de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15. Un “primo” de este ratón, en el que los CAG no pueden expandirse, muestra muy pocos acúmulos de proteína. Parece que se forman más acúmulos de proteína en presencia de CAG muy largos.

El equipo de Mark puede medir impulsos eléctricos en células nerviosas usando una técnica llamada patch-clamp. Muchas de las neuronas en ratones con EH parecen estar hiperactivas, disparando mucho más de lo que esperaríamos en comparación con ratones normales. Esta hiperactividad del disparo neuronal parece depender tanto de CAG largos como de la inestabilidad somática. No solo las neuronas de la vía indirecta están hiperactivas, sino también las células nerviosas con las que se conectan. El equipo de Mark descubrió que muchos tipos celulares en estos ratones con EH tienen distintos genes activados o desactivados en comparación con ratones normales, lo que podría estar provocando las diferencias en el disparo neuronal.

Más adelante en la vida de estos ratones con EH, las células nerviosas empiezan a disparar menos. Esto parece deberse a un desequilibrio energético. Cuando el equipo de Mark redujo los niveles de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 en los ratones, el disparo volvió a la normalidad. Con sus células nerviosas disparando a niveles más habituales, los ratones se mueven como los de control y tienen menos síntomas motores tipo EH. Con los niveles de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 reducidos, la pérdida de células nerviosas también pareció disminuir, lo que muestra que los niveles de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 pueden ajustarse para mejorar signos de EH en estos modelos de ratón.

El equipo de Mark utiliza una herramienta para reducir HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 llamada proteínas de dedos de zinc, o ZFP. Estas herramientas se dirigen al propio gen HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15, atacando el ADN de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 en lugar de la molécula mensajera de ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas ‘mensajeras’ que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas., como la mayoría de los fármacos para reducir HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 que se están probando en clínica. ¡Otra tecnología genial para avanzar la investigación sobre la EH!

Vulnerabilidad, expansión CAG y supervivencia

Después intervino Nat Heintz, que habló de su investigación sobre los impulsores moleculares precisos de la EH en distintos tipos de células. Empezó reconociendo a colegas de larga trayectoria que crearon modelos de ratón y técnicas importantes que impulsan la investigación sobre la EH y que le animaron a estudiar la EH. Como muchos en la sala, Nat intenta averiguar por qué algunas células enferman más que otras en la EH. Su laboratorio desarrolla y aplica tecnologías a nivel de célula individual para determinar qué genes están activados o desactivados y cómo se controlan estas redes.

El equipo de Nat sigue estudiando cerebros donados de forma altruista por personas con EH que han fallecido. Anteriormente, el equipo de Nat mostró que la inestabilidad somática ocurre en las células más vulnerables a la EH, pero también en otras células del cerebro, que no parecen verse tan afectadas. Pero en la mayoría de las células cerebrales con CAG expandidos, la regulación de sus genes parece estar desajustada.

Su equipo se ha centrado recientemente en tejido cerebral de personas con EH de inicio juvenil. Observan expansiones en la mayoría de las regiones cerebrales y en más tipos celulares que los afectados en la EH de inicio adulto. Curiosamente, incluso las células con CAG muy largos no necesariamente sobreviven mejor o peor que las que tienen CAG más cortos, lo que sugiere que la expansión CAG no es lo único que impulsa la muerte celular en la EH. Un tipo de célula que no parece mostrar expansión de repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. en ningún contexto son las células gliales. Estas células dan soporte a las neuronas y son importantes para la salud cerebral de muchas maneras. La glía tiene números de CAG “como una roca” en cada cerebro que el equipo de Nat ha analizado.

Para entender mejor los cambios en la regulación génica que han observado, el equipo de Nat analizó qué señales de “interruptores” génicos están activadas o desactivadas. Hay todo tipo de cambios de señal que promueven o suprimen genes concretos y parecen ocurrir principalmente en las células que enferman más en la EH. Un punto de controversia entre científicos de la EH es qué tan alterada tiene que estar la regulación génica para afectar a la EH e impulsar la enfermedad. Nat cree que las diferencias tempranas que observan son críticas, pero reconoce que otros creen que solo importan las etapas mucho más tardías de este proceso en la EH.

Aunque pueda parecer malo para el campo que la gente discrepe sobre sus datos, en realidad esto es genial para tener debates constructivos que nos hagan avanzar hacia un consenso. Necesitamos que todas estas personas brillantes choquen (de forma profesional) para llegar a la verdad de fondo.

El modelo de Nat es que la HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 interactúa con proteínas reguladoras de genes, y esto se altera en la EH. Otras enzimas que regulan los interruptores génicos (marcas químicas en el propio ADN) también están alteradas, y todo esto significa que la regulación génica cambia, incluso en etapas tempranas de la EH. Nat cree que estos marcadores químicos en el ADN podrían aprovecharse para desarrollar tanto terapiasterapias tratamientos para la EH como biomarcadores de EH. Resulta que esto ya se está haciendo en el campo del cáncer, así que quizá podamos aprender de sus experiencias para reutilizar esta idea en la EH.

Construyendo mapas cerebrales a partir de datos en células individuales

Raleigh Linville fue el siguiente en subir al atril. Raleigh estudia el estriado, la región del cerebro en la EH más afectada por la enfermedad. Adopta un enfoque integral, llamado multiomics en la jerga científica, sintetizando datos diversos sobre genética, regulación génica y proteínas. Raleigh profundiza aún más en la pregunta de por qué algunas células enferman más que otras en el cerebro con EH, analizando subregiones del estriado y distintos tipos celulares. Llegan a un nivel de detalle tan específico que es necesario redefinir categorías de células entre las más afectadas por la EH.

Una vez más, depende de valiosas muestras de tejido humano para observar con alta resolución lo que está ocurriendo en estos subtipos celulares, un trabajo que no sería posible sin la comunidad de la EH. Raleigh y sus colegas han desarrollado una forma de vincular cambios de encendido/apagado en redes de genes con la cantidad de expansión de repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. y la pérdida celular que está ocurriendo en células individuales y áreas cerebrales. Con este rico panorama de datos, el laboratorio puede crear mapas de vulnerabilidad en todo el cerebro.

Las células con mayor inestabilidad (repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. más largas) parecen perder su “identidad”, y sus estados genéticos de encendido/apagado se vuelven menos únicos. Raleigh está analizando con aún más detalle qué genes y redes de genes podrían estar impulsando este fenómeno. ¡Algunos de ellos ya se reconocen como importantes en la EH! El esfuerzo titánico que supone entender patrones dentro de circuitos, células y genes a este nivel de detalle es asombroso, y es especialmente emocionante cuando los datos recopilados a múltiples niveles apuntan a vías similares.

Rastrear la localización de proteínas en células con EH

La investigación de Vanessa Casha cartografía cómo la cantidad y la localización de proteínas dentro de distintos tipos celulares pueden contribuir a la EH. Nos recordó que, cuando el ADN se convierte en mensajes de ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas ‘mensajeras’ que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas. y los mensajes se convierten en proteínas, los niveles de ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas ‘mensajeras’ que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas. y de proteína no siempre se corresponden. Además, cuando la mayoría de los científicos estudian ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas ‘mensajeras’ que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas. o proteína, no pueden ver su sublocalización dentro de las células: lo que flota en el citoplasma, o está unido a las mitocondrias, o está dentro del núcleonúcleo Una parte de la célula que contiene los genes (ADN) se pierde en la mezcla.

Para determinar la localización y la cantidad de distintas proteínas en la célula, utiliza un sistema de marcaje químico que puede identificar cuándo las proteínas están cerca unas de otras. Este sistema de marcaje puede activarse y desactivarse y adaptarse para analizar distintos tejidos y distintos momentos. Vanessa está aplicando estos enfoques en ratones que modelan la EH, para cartografiar redes y paisajes proteicos en distintos compartimentos tanto de neuronas como de astrocitos. Los ratones con EH muestran muchos cambios en estos mapas en comparación con ratones de control.

Los mapas de Vanessa nos permiten profundizar en distintos cambios observados en diferentes compartimentos de una célula. Una tendencia general que observó fue una disminución en muchas familias de proteínas importantes, incluidas las clave para las señales de las células nerviosas, el procesamiento de mensajes genéticos y la regulación génica. También encontró que, en la EH, muchas proteínas aparecían en el lugar equivocado. Por ejemplo, algunas proteínas que deberían encontrarse en el límite de la célula se encontraban en el núcleonúcleo Una parte de la célula que contiene los genes (ADN).

Vanessa está ahora en el proceso de analizar los paisajes de proteínas específicas que se sabe que son importantes en la EH y de las que hemos oído hablar a lo largo de la conferencia, incluidas MED15, MSH3 y FAN1. En conjunto, esto es una gran riqueza de datos para la comunidad de la EH y esperamos con ganas saber más de Vanessa a medida que avance este proyecto.

Estudiar acúmulos de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 extra larga en el núcleonúcleo Una parte de la célula que contiene los genes (ADN)

El último ponente del encuentro fue Won-Seok Lee, ganador este año del Nancy S. Wexler Young Investigator Prize. Su investigación se centra en cómo los acúmulos de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 y la expansión somática pueden impulsar cómo enferman las neuronas en la EH. Primero, repasó descubrimientos recientes sobre la expansión de repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH.: parece ocurrir en células vulnerables del estriado y contribuir a la muerte celular en la EH.

Won-Seok ha realizado un trabajo que separa este proceso en distintas fases a lo largo de la vida de una neuronaNeurona Células cerebrales que almacenan y transmiten información con repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. expandidas, con una expansión CAG primero lenta y después muy rápida, todo ello impulsado por la inestabilidad somática. Won-Seok está interesado específicamente en los acúmulos de proteína (“inclusiones”) que aparecen en el núcleonúcleo Una parte de la célula que contiene los genes (ADN) de las células con expansiones de repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. en HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15. Identificó qué tipos de células contienen acúmulos en el núcleonúcleo Una parte de la célula que contiene los genes (ADN) y descubrió que muestran niveles de expansión más altos que las células que no contienen acúmulos nucleares.

Comparando de nuevo células que tienen acúmulos nucleares con las que no, Won-Seok mostró que hay cambios en qué genes se activan y desactivan, y en los tipos de “decoraciones” químicas en el ADN y en las proteínas que empaquetan el ADN. Won-Seok también estaba interesado en entender qué ocurre con la forma y el tipo de acúmulos de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 cuando el número de CAG se vuelve súper largo, con más de 150 repeticiones. Pueden definir distintas formas de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 agregada según cómo aparece, se mueve y se disuelve en detergentes. Resulta que ciertos fragmentos de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 tienen más probabilidades de formar acúmulos en el núcleonúcleo Una parte de la célula que contiene los genes (ADN) que otros. Como el núcleonúcleo Una parte de la célula que contiene los genes (ADN) contiene ADN, Won-Seok cree que pueden interferir con procesos como la regulación génica, incluidas las etiquetas químicas que regulan los interruptores génicos.

Gracias por acompañarnos

¡Hasta aquí el Simposio Bienal Milton Wexler HD2026! Gracias por acompañarnos mientras describíamos estos tres días de charlas. Esperamos haberte dado una idea de cuánto sigue evolucionando y creciendo la investigación sobre la EH.

Marcy McDonald recibió un prestigioso premio de investigación sobre la EH al final de la conferencia y, en sus palabras, señaló que dedicarse a la ciencia de la EH requiere trabajo duro, paciencia, inventiva y mucha colaboración. Esto es cierto tanto para los investigadores como para las decenas de miles de personas con EH que han aportado su tiempo y su confianza a lo largo de los años.

Gran parte de la investigación que hemos cubierto solo es posible gracias a la generosidad de las familias con EH y a todas sus contribuciones a la investigación sobre la EH, participando en ensayos clínicos, estudios observacionales y donaciones altruistas de muestras y tejido. ¡Nos sentimos honrados de compartir estos resultados con la comunidad!

Resumen destacado:

• HTT1a podría conectar la expansión CAG con la toxicidad: nuevos estudios en ratón sugieren que los niveles del fragmento potencialmente dañino HTT1a aumentan a medida que se expanden las repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH., y que reducir selectivamente HTT1a disminuyó los acúmulos de proteína y algunos cambios moleculares relacionados con la EH.
• La tecnología para reducir HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 sigue evolucionando: Frank Bennett destacó grandes avances en la química y la administración de ASO, incluidos enfoques que podrían mejorar la penetración en el cerebro, y subrayó que las tecnologías más nuevas han ido mucho más allá de las usadas para desarrollar tominersen.
• Por qué mueren algunas células cerebrales sigue siendo una pregunta central: un mapeo detallado de tejido cerebral humano con EH vinculó las células vulnerables con la expansión somática del CAG y los acúmulos nucleares de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15, y mostró que simplemente producir más HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 expandida no predice la pérdida celular.
• ¿Podría ayudar potenciar la HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 sana? Fred Saudou presentó trabajos que sugieren que añadir piezas funcionales de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 normal junto con la reducción de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 expandida puede mejorar características celulares y conductuales en modelos de EH.
• Surgieron varias otras pistas terapéuticas: los primeros resultados de HUNTIAM sugieren que la tiamina y la biotina son seguras y podrían reducir NfL en un ensayo pequeño, mientras que estudios de circuitos cerebrales y regulación génica en la EH reforzaron que la expansión somática es importante, pero es poco probable que explique todos los aspectos de la vulnerabilidad celular selectiva.
• Los circuitos cerebrales en la EH podrían alterarse antes de que se pierdan células: estudios en ratones con EH hallaron que las neuronas vulnerables primero se vuelven hiperactivas y luego hipoactivas a medida que se desarrollan problemas energéticos, mientras que reducir HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 restauró una actividad cerebral, el movimiento y la supervivencia celular más típicos.
• La expansión CAG importa, pero no actúa sola: análisis de cerebros donados de EH de inicio adulto y juvenil mostraron que repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. muy largas no predicen de forma consistente qué células sobreviven, lo que apunta a la regulación génica y otros factores específicos de cada célula como impulsores adicionales de la vulnerabilidad.
• Los mapas cerebrales detallados están revelando cómo las células pierden su identidad: al combinar varios tipos de datos moleculares de células individuales, los investigadores vincularon la expansión CAG y la pérdida celular con la ruptura de los patrones de actividad génica que normalmente distinguen un tipo celular de otro.
• En la EH, las proteínas pueden agotarse o acabar en el lugar equivocado: nuevos métodos para cartografiar proteínas dentro de distintos compartimentos celulares revelaron cambios en proteínas implicadas en la señalización de las células nerviosas y la regulación génica, incluidas proteínas que aparecen en partes de la célula donde normalmente no deberían estar.
• Los acúmulos nucleares de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 están estrechamente ligados a una expansión CAG extrema: las células que contenían acúmulos de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 en el núcleonúcleo Una parte de la célula que contiene los genes (ADN) tendían a tener repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. más largas y una regulación génica alterada, lo que respalda la idea de que ciertos fragmentos de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 pueden formar acúmulos que interfieren con procesos relacionados con el ADN.