Conferencia sobre Terapéutica de la Enfermedad de Huntington 2026 – Día 3

¡Ya estamos de vuelta para el tercer y último día de la conferencia sobre terapéutica de la enfermedad de Huntington 2026! La sesión de esta mañana se centra en la ciencia nueva y revolucionaria, tanto dentro como fuera del campo de la EH, que está impulsando el desarrollo terapéutico.

Taekjip Ha – Observando la reparación del ADN y las “burbujas” de CAG molécula a molécula

El primero es Taekjip Ha, del Boston Children’s Hospital y la Harvard Medical School. Se sumerge muuuuuy al fondo de las células para observar moléculas individuales y así poder rastrear qué ocurre en la expansión somática en la EH.

La primera pregunta que se hace es a qué se unen las máquinas de reparación del ADN en cuanto a la parte del código de letras del ADN y su forma, y qué intentan arreglar. Estas máquinas de reparación intentan ayudar, pero en su lugar pueden causar la expansión de la repetición CAG.

Se supone que nuestro ADN debe alinearse como una cremallera, pero cuando la repetición CAG se expande, puede formar una “burbuja”. Taekjip (TJ) ha creado una colección de burbujas de CAG de diferentes tamaños para estudiar qué proteínas se unen a ellas.

TJ utiliza etiquetas luminosas especializadas para rastrear máquinas moleculares individuales. Puede ver cómo se mueven a lo largo de diferentes tipos de ADN y dónde se detienen para realizar reparaciones. Esto permite a su laboratorio comparar qué tan bien funcionan diferentes máquinas en distintos trabajos de reparación en las células.

El equipo de Taekjip también observa cómo estas máquinas podrían doblar o contorsionar el ADN. Se preguntan cómo podría alterarse ese doblado con burbujas de ADN CAG de diferentes formas y tamaños, y cuándo trabajan las distintas máquinas de reparación para arreglarlas.

Sabemos que pequeños cambios en los genes que codifican estas máquinas de doblado del ADN pueden influir en cuándo las personas empiezan a mostrar síntomas de la EH. Estos detalles minuciosos nos permiten comprender mejor por qué sutiles diferencias en el doblado del ADN podrían influir en el inicio de la enfermedad.

Ahora TJ nos muestra unos vídeos geniales de ADN doblado “bailando”. Aunque a menudo pensamos en estas moléculas como algo estático, en realidad están en constante movimiento, y el movimiento del ADN puede influir en cómo se repara.

Las burbujas tampoco se quedan quietas; pueden moverse a lo largo de la cadena de ADN. TJ y su equipo también están modelando esto para obtener una imagen completa de cómo se logra la reparación a nivel molecular.

El equipo de TJ también ha inventado una nueva forma de “pintar” diferentes partes del material genético en el núcleo. Esto permite a los investigadores ver qué tan cerca o lejos podrían estar códigos de ADN específicos. Esta tecnología podría usarse para rastrear las burbujas de ADN y comprender mejor su papel en la EH.

TJ también describe una nueva tecnología que es una mejor forma de leer la secuencia de ADN alrededor de la repetición CAG en el gen de la huntingtina. ¡Esas repeticiones CAG pueden ser muy difíciles de medir!

Muchos de los métodos actuales para medir el número de repeticiones CAG solo proporcionan una estimación, pero el método de TJ puede dar una lectura mucho más precisa. Es pronto para esta tecnología, pero estas herramientas podrían ser súper útiles para entender mejor la expansión somática con más detalle.

Alice Stanton – Construyendo minicerebros vascularizados para modelar la EH

En la siguiente charla, Alice Stanton, de Harvard/MGH, hablará sobre el modelado del cerebro humano en una placa: una forma de simular un órgano completo cultivando capas complejas de células en el laboratorio. Esta es una manera de estudiar la EH que se asemeja más a la condición humana.

Alice comienza recordándonos que gran parte del cerebro no son en realidad neuronas: hay células de soporte, vasos sanguíneos y otros tipos de células que son igual de importantes para un cerebro sano y funcional.

Alice se especializa en fabricar tejidos de ingeniería que forman formas 3D e intentan imitar órganos de la vida real en el cuerpo. Estos se llaman organoides o minicerebros y pueden ser útiles para estudiar enfermedades cerebrales y cómo podrían ayudar los tratamientos.

Una ventaja que tiene el sistema de Alice y que muchos otros modelos de “minicerebro” no tienen es una red de vasos sanguíneos (vasculatura), lo que imita mejor las condiciones del cuerpo humano. Esto requiere ingeniería especializada en el laboratorio para que diferentes tipos de células puedan ensamblarse y formar estructuras biológicas.

El equipo de Alice comienza con células madre, las guía para que se conviertan en muchos tipos de células diferentes y luego las une en un andamio especial que imita lo que sucede en el cerebro, incluyendo capas de células que se asemejan a la barrera hematoencefálica.

Para comprobar que estos grupos de células 3D realmente imitan al cerebro humano, Alice y su equipo visualizan todos los diferentes tipos de células en mapas con forma de globo para ver exactamente dónde están todos en la estructura y qué tan bien están trabajando juntos.

Pueden probar qué tan bien conectadas están las neuronas añadiendo diferentes moléculas de señalización y midiendo con qué eficiencia se transmiten las señales eléctricas y químicas a través de los minicerebros.

Las células gliales son un tipo importante de célula no neuronal que favorece una buena respuesta inmunitaria para un cerebro sano. Parece que están haciendo su trabajo en los minicerebros de Alice, por lo que ella cree que este sistema podría ser útil para estudiar enfermedades como la EH, donde la glía juega un papel importante cuando el cerebro empieza a enfermar.

También comprobaron la formación de vasos sanguíneos en estos minicerebros, comparándolos con los vasos sanguíneos de cerebros humanos reales de tamaño completo. La forma, estructura y organización se ven muy similares, lo que refuerza que estos minicerebros podrían ser una herramienta útil para estudiar la EH en el laboratorio.

Incluir vasos sanguíneos como parte de los enfoques de modelado cerebral en el laboratorio es particularmente importante para entender cómo diferentes tipos de moléculas, incluidos los fármacos, pueden cruzar desde el torrente sanguíneo a diferentes partes del cerebro.

Debido a que los minicerebros se forman a partir de células madre, el equipo de Alice puede diseñarlos utilizando células madre de personas con diferentes enfermedades cerebrales. Muestra ejemplos de modelos de diferentes tipos de demencia y explica cómo cada sistema de minicerebro imita las características de cada enfermedad.

Ha sido un reto para los investigadores de la EH recrear características similares a las del cerebro en una placa, especialmente la vasculatura, de una manera que sea eficiente en recursos, por lo que hay cierto entusiasmo por tener una herramienta más precisa a nuestra disposición.

Vincent Dion – Uso de nickasas CRISPR para reducir las repeticiones CAG expandidas

Nuestro próximo ponente es Álvaro Murillo Bartolomé, que presenta el trabajo del laboratorio de Vincent Dion en la Universidad de Cardiff. Están intentando entender si pueden corregir genéticamente la repetición CAG que causa la EH, utilizando un sistema basado en CRISPR.

Su enfoque utiliza una molécula que causa pequeños cortes (nicks) en una cadena del ADN en la repetición CAG. En teoría, esto hará que el ADN se contraiga porque el ADN, como los espaguetis, no quiere romperse.

Manipular el ADN de esta manera conlleva muchos riesgos: expandir potencialmente las repeticiones, introducir errores en otros lugares u otros efectos secundarios. Tenemos que estar absolutamente seguros de que CRISPR y otras herramientas de edición de ADN no están empeorando las cosas, por lo que cada experimento debe controlarse cuidadosamente.

Para reforzar este punto, Álvaro mostró (¡muchos!) artículos de otros grupos donde la evidencia experimental revelaba problemas de seguridad. Esos enfoques causaban cortes en ambas cadenas del ADN, mientras que su enfoque solo se dirige a una cadena.

En células cerebrales creadas a partir de células madre, los datos de Álvaro sugieren que su compuesto es capaz de provocar contracciones de la repetición CAG. ¡Un potencial emocionante! Pero la verdadera magia vendría de saber si pueden inducir estas contracciones en animales. Así que pasaron a ratones que modelan la EH.

Entregaron su molécula de corte de ADN a los cerebros de estos ratones con EH utilizando un virus inofensivo. Normalmente, esperaríamos ver que la repetición CAG se hiciera más grande con el tiempo a medida que los ratones envejecen. Y esto es exactamente lo que ven en los ratones que no recibieron el fármaco.

En los animales tratados con su compuesto (llamado nickasa), todavía ven algunas expansiones, pero también ven contracciones hasta números de CAG que no causan la enfermedad. ¡Un potencial emocionante! Pero vale la pena destacar que todavía hubo algunas expansiones.

Ese experimento se hizo entregando el fármaco nickasa antes de que los ratones con EH mostraran síntomas. A continuación, añadieron su nickasa después de que los animales fueran sintomáticos. En este caso, todavía hubo algunas expansiones y algunas contracciones.

También observaron cómo el fármaco afectaba a los aspectos moleculares de la EH en ratones. En el estriado, la región del cerebro más afectada por la EH, el número de cúmulos de proteína HTT disminuyó drásticamente en los animales tratados con su molécula de corte de ADN.

Sabemos que la EH afecta al “transcriptoma”, la biblioteca completa de mensajes de ARN creados dentro de un organismo, esencialmente qué genes se activan y desactivan. En la EH, este equilibrio se altera cada vez más con el tiempo. Los animales tratados con su fármaco de corte de ADN tenían menos mensajes genéticos alterados.

Luego pasaron a experimentos de comportamiento: ver si su fármaco de corte de ADN podía mejorar los problemas de coordinación en ratones que modelan la EH. Los ratones tratados con la nickasa se comportaron de forma más parecida a los animales sin el gen de la EH, lo que sugiere que sí tiene potencial para mejorar el comportamiento.

Álvaro señaló un gran desafío para trasladar esta tecnología a los humanos: requeriría añadir 2 virus distintos, en lugar del único que han podido usar en estudios con animales. La preocupación es que cantidades elevadas de virus, incluso inofensivos, podrían inducir una respuesta inmunitaria.

Para superar este posible problema de seguridad, probarán un enfoque de 2 virus en modelos animales. La sala está expectante ante esta prometedora vía terapéutica, ¡y puedes estar seguro de que una sala llena de 450 investigadores de la EH aceptará el reto!

Gregory L. Verdine – Tratando lo “intratable” aprendiendo de la naturaleza

Después de un rápido descanso para el café, nuestro próximo ponente es Gregory Verdine, de Harvard. Espera abrirnos los ojos a una nueva vía de descubrimiento de fármacos. ¡Un objetivo ambicioso!

Comienza definiendo dónde se encuentran las dianas de los fármacos: dentro o fuera de la célula. Las dianas fuera de la célula son las más fáciles de tratar, pero solo representan alrededor del 10% de las dianas, mientras que el 90% de lo que queremos atacar existe dentro de la célula. En gran medida, estas dianas se han considerado “intratables”.

Gregory pregunta: ¿cómo podemos tratar lo intratable? Señala que muchas de las innovaciones farmacológicas más exitosas han imitado cosas que han evolucionado de forma natural, como los anticuerpos y los virus. Estos fármacos exitosos han sido sometidos a ingeniería inversa a partir de la naturaleza y luego a ingeniería directa para tratar enfermedades.

Para responder a esta pregunta, Gregory observó lo que se hace en la naturaleza. Dentro de la célula, hay proteínas que atraviesan la membrana celular. Curiosamente, todas tienen la misma forma: una especie de espiral llamada hélice alfa.

Para crear sus propias hélices alfa, Gregory ha “grapado” molecularmente pequeñas piezas de material genético. Como prueba de concepto (para demostrar que este enfoque podría funcionar), primero fue tras un gen que regula varios tipos de cáncer.

Hasta ahora, un candidato principal descubierto de esta manera está teniendo “respuestas clínicas extraordinarias”. Acaba de recibir la aprobación por vía rápida para una amplia gama de cánceres impulsados por un gen en particular. Esto podría estar disponible por la FDA ya en 2027. ¡Alentador!

Gregory está entrando en detalles profundos sobre una clase particular de moléculas consideradas intratables porque son todas muy planas. Volviendo a la naturaleza, todavía hay compuestos que se unirán a estas moléculas ultraplanas. Y Gregory está desentrañando todo eso.

Las moléculas biológicas pueden ser “intratables” por diferentes razones, como la “planeidad”, la dificultad de unión de dos moléculas o la energía. El grupo de Gregory ha superado muchos de estos desafíos recurriendo a la naturaleza.

Gregory incluso está realizando experimentos entre especies en su puesto en la empresa LifeMine, donde están decodificando la genética de los hongos para encontrar avances para dianas “intratables”.

Ahora pasa a lo bueno: ¡la enfermedad de Huntington! Cuando añadimos ASO (un tipo de fármaco genético) a las células, se unen a un mensaje de ARN y son reconocidos por un conjunto de moléculas, lo que finalmente conduce a la reducción de los niveles de proteína HTT.

Gregory está interesado en las múltiples interacciones del paquete ASO y cómo se une a nivel molecular con todo detalle, para mejorar el diseño de fármacos.

Sus enfoques tienen el potencial de controlar a qué gen HTT se dirigen estos ASO, como por ejemplo solo a la copia expandida de HTT. Está dando algunos detalles sobre el ensayo de Wave Life Science, que está utilizando este enfoque para reducir solo la copia expandida de HTT.

En resumen, Gregory dice que todo esto es posible mediante la ingeniería inversa de lo que ya ha sido creado por la naturaleza.

Aseem Z. Ansari – Pequeñas moléculas que se dirigen a las repeticiones de ADN causantes de enfermedades

Nuestro ponente ahora es Aseem Ansari, del St. Jude Children’s Research Hospital, que comparte su trabajo sobre cómo dirigirse a las expansiones de repeticiones. Él también recurre a la naturaleza para descubrir mejores formas de desarrollar fármacos para enfermedades.

La mayoría de los tratamientos actuales para enfermedades están diseñados para dirigirse a moléculas de proteínas y cambiar su funcionamiento. Aseem está interesado en dirigir los fármacos al material genético (ADN y ARN) en su lugar.

Normalmente, los científicos diseñan fármacos que se dirigen al material genético utilizando OTRAS piezas artificiales de material genético como los ASO. Esto es eficaz, pero un verdadero dolor de cabeza para llevarlo a donde se necesita, especialmente dentro del cerebro, por lo que estos fármacos a menudo se administran mediante punción lumbar u otros procedimientos invasivos.

En cambio, los fármacos de moléculas pequeñas son un enfoque atractivo. Al ser pequeños, pueden desplazarse por el cuerpo hasta donde necesitan trabajar con mucha más facilidad, y pueden administrarse a las personas en forma de pastillas u otros formatos más accesibles.

Aseem está trabajando para fabricar fármacos de moléculas pequeñas para enfermedades de repetición como la EH. Su equipo ha estado estudiando otra enfermedad de repetición llamada Ataxia de Friedreich, que ocurre debido a un alargamiento de las repeticiones GAA.

Esperan fabricar moléculas pequeñas que se unan al material genético y a la maquinaria para cambiar qué genes se activan o desactivan. Sus fármacos son en realidad dos moléculas unidas para que puedan realizar 2 trabajos: moverse al lugar correcto y atraer a una proteína llamada BRD4 que regula los interruptores genéticos de encendido/apagado.

Las moléculas de Aseem pueden moverse hacia estructuras líquidas (gotitas) en las células donde ocurre la regulación génica, lo cual es una buena noticia. Cada mitad de la molécula de 2 partes no puede hacer esto sola, pero juntas pueden llegar al lugar correcto, llevar a la BRD4 con ellas y ponerse a trabajar.

Han probado su fármaco en diferentes tipos de células en una placa, incluidas células de personas con Ataxia de Friedreich. El fármaco parece estar funcionando como se esperaba y cambiando la expresión génica. Ahora están interesados en aplicar esta tecnología y enfoque para dirigirse a otras enfermedades de repetición.

Están trabajando en dirigirse a las repeticiones CTG en una enfermedad llamada distrofia de Fuchs que afecta a los ojos de las personas. En diferentes sistemas de modelos de laboratorio, sus moléculas son capaces de cambiar cómo se activan o desactivan los genes y ayudar a tratar las características de esta enfermedad.

La cadena de ADN opuesta a un tramo de repetición CTG contiene en realidad una repetición CAG. Aseem está interesado en ver si su plataforma podría usarse para dirigirse a los CAG en el gen HTT, específicamente al HTT expandido que tiene el tramo de CAG más largo.

Beatriz Osuna – Trans-splicing de ARN para reparar el mensaje de la HTT

La última charla antes del almuerzo es de Beatriz Osuna, de Tacit Therapeutics. Esta empresa ha desarrollado una tecnología de edición de ARN y recientemente la ha aplicado a la EH. Creen que esta podría ser una forma genial de “corregir” el tramo de CAG expandido en el gen HTT en personas con EH.

Su tecnología de ARN se empaqueta en un virus inofensivo y altera la forma en que el ARN es procesado por un tipo de maquinaria celular llamada splicing (empalme). Utilizan una plataforma basada en IA para analizar una gran cantidad de moléculas y determinar qué ARN puede ser mejor para una aplicación o enfermedad determinada.

En el caso de la EH, buscan ARN que sirvan para “editar” la molécula del mensaje de ARN de la HTT, para reducir el número de CAG, que luego puede usarse para fabricar la proteína HTT normal sin una expansión tan grande.

De decenas de miles de ARN posibles, el equipo de Tacit redujo los posibles candidatos a fármacos en experimentos celulares a un grupo más pequeño de solo tres, que luego pasaron a probar en modelos de ratón de la EH.

Evaluaron qué tan bien estas moléculas alteraban el número de repeticiones CAG tanto en células como en ratones utilizando lecturas genéticas personalizadas en el laboratorio. Uno de sus diseños moleculares mostró una buena edición, reduciendo los CAG.

Observaron todos los cerebros de los ratones que trataron e, importante, vieron buenos niveles de reparación de ARN en el estriado, una parte profunda del cerebro que es una de las regiones más afectadas en la EH.

No solo vieron que los mensajes de ARN se reparaban para contener menos CAG, sino que también vieron que la proteína HTT fabricada a partir de estas plantillas de mensajes estaba reparada, basándose en una decoración molecular especial añadida durante el proceso de reparación.

El fármaco parece ser seguro y no daña los cerebros de los ratones. Tampoco altera drásticamente qué genes se activan o desactivan, lo que Tacit considera una buena señal de que su diseño de molécula principal tiene efectos fuera de la diana limitados.

Sin embargo, hubo algunos efectos fuera de la diana (cuando un fármaco altera otras vías biológicas), particularmente en torno a cómo se procesan otras moléculas de mensajes de ARN. Tacit no está demasiado preocupada por esto, ya que son menores y no se cree que cambien la forma en que se fabrican las proteínas, por lo que se predice que serán seguros.

Tacit está ocupada en el laboratorio probando sus moléculas en diferentes modelos de EH, además de realizar estudios más robustos para evaluar qué tan bien se toleran y se procesan estas posibles moléculas de fármacos. ¡Estaremos atentos a futuras actualizaciones!

Eso es todo por esta mañana. Vamos a almorzar y a refrescarnos antes de volver con las actualizaciones de la última sesión de charlas de esta tarde. Mantente al tanto.

Jim Gusella – Nuevas perspectivas de los modificadores genéticos del inicio de la EH

La sesión de esta tarde (la última) se centrará en la genética humana y los biomarcadores. Los ponentes hablarán sobre la genética detrás del inicio de los síntomas y las cosas que podemos medir para rastrear la EH y entender si los fármacos están funcionando.

Nuestro primer ponente es Jim Gusella, de la Harvard Medical School/MGH. Desempeñó un papel fundamental en el descubrimiento del gen de la EH y señala que nada de este trabajo sería posible sin las muchas personas de familias con EH que han donado sangre y tejido cerebral.

Jim nos recuerda los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) que ayudaron a identificar pequeños cambios genéticos que pueden acelerar o retrasar el inicio de los síntomas de la EH. Aproximadamente la mitad de esos genes están relacionados con la reparación del ADN y la otra mitad tienen funciones totalmente diferentes.

Los estudios GWAS y otros descubrimientos relacionados con la longitud de la repetición CAG y cómo esta puede impulsar la enfermedad llevaron a las teorías actuales sobre cómo la inestabilidad somática juega un papel en la EH. Esos descubrimientos han conducido directamente a ideas que están avanzando hacia ensayos clínicos hoy en día.

Ayer escuchamos que 150 CAG pueden ser un umbral para la pérdida de neuronas en la EH, pero Jim postula que la pérdida de función dentro de los circuitos, antes de la pérdida celular, también es muy importante de estudiar y abordar con terapias.

Señala que muchos de los modificadores genéticos descubiertos por su grupo y otros podrían tener efectos en la tasa de expansión de la repetición CAG, el umbral de toxicidad, el daño que ocurre dentro de las células o el daño que ocurre dentro de los circuitos cuando las células están enfermas o se pierden.

Está compartiendo varias viñetas de su laboratorio: historias experimentales que espera que conduzcan a respuestas en torno a preguntas en el campo de la EH.

Una pregunta que Jim quiere hacerse es sobre el momento de los modificadores genéticos. Cuando analizamos a los humanos y el tejido humano, estamos viendo una instantánea de un período de tiempo de la trayectoria de la EH de una persona. Puede ser particularmente difícil comparar estadísticamente a personas que tienen diferentes edades y etapas de la EH.

El laboratorio de Jim ha desarrollado estadísticas novedosas que ayudan a aprovechar al máximo los datos humanos que tenemos, alineando grupos y edades de una manera que puede identificar nuevos modificadores genéticos que son más relevantes en etapas tempranas o tardías de la enfermedad, o dentro de poblaciones específicas de células cerebrales.

Una segunda pregunta que se hace su laboratorio es cómo pequeñas variaciones dentro del propio gen de la huntingtina pueden cambiar la edad a la que comienzan los síntomas de la EH. Aplicando sus análisis avanzados, encuentran mutaciones genéticas raras que impulsan cambios en síntomas particulares, como el movimiento o el pensamiento.

Basándose en una gran cantidad de datos genéticos humanos, pueden identificar subpoblaciones de personas con EH (por ejemplo, personas de ascendencia europea) que tienen modificadores específicos que impulsan cambios en los movimientos motores o en el procesamiento cognitivo. Muy útil para el desarrollo de fármacos que buscan dirigirse a aspectos específicos de la EH.

Una tercera pregunta que se hace el laboratorio de Jim es si un modificador genético puede afectar a otro. Las combinaciones de dos pequeños cambios genéticos pueden tener efectos multiplicados en la edad en que aparecen los síntomas, o consecuencias completamente diferentes de cada pequeño cambio por separado.

Jim habla sobre la necesidad de trabajar en las combinaciones de varios modificadores, ya que los investigadores no pueden inferir la función de las combinaciones basándose en lo que cada uno hace por separado. ¡Todo un rompecabezas por descifrar!

Otra pregunta que puede hacerse es si podemos identificar nuevos modificadores genéticos en personas que TIENEN un modificador que se espera que cambie su edad de inicio, pero no lo hace. Observar a los “atípicos” (personas que no encajan en las curvas estadísticas como se esperaba) puede extraer nuevas vías potenciales y dianas farmacológicas.

Por ejemplo, sabemos que las mutaciones en un gen llamado PMS1 suelen causar un inicio mucho más temprano de la EH, pero no siempre. En esos individuos, se pueden aplicar más métodos estadísticos para entender por qué y rastrear esto hasta genes adicionales para explorar; ¡uno de ellos (BRCA2) también aparece en el cáncer de mama!

Jim enfatiza que muchos de estos datos son muy nuevos y necesitan ser ampliados. ¡Nos encanta cuando los científicos comparten el trabajo en curso para que otros puedan lanzarse y hacer más experimentos y modelos para confirmarlo!

Qingqin Serena Li y Sahar Gelfman – Analizando datos del genoma completo en busca de pistas sobre la reparación del ADN

A continuación, una sesión doble: Qingqin Serena Li de CHDI y Sahar Gelfman del Regeneron Genetics Center hablarán sobre el análisis de secuenciación del genoma completo (leer todas las letras dentro del código de ADN), incluidos los cambios genéticos en los genes de reparación del ADN.

CHDI dirige el estudio global Enroll-HD que sigue a personas con EH a lo largo del tiempo y también toma muestras de sangre y líquido cefalorraquídeo (en el subestudio HDClarity).

Estos valiosos estudios han recopilado una enorme cantidad de datos que ahora permiten a científicos de todo el mundo comparar estrechamente información genética detallada con información clínica detallada.

Los investigadores ahora pueden hacerse preguntas sobre cómo “hitos” muy específicos, como alcanzar un cierto nivel de deterioro del movimiento o síntomas cognitivos, están relacionados con cambios genéticos específicos.

El Regeneron Genetics Center ha trabajado en confirmar los datos de GWAS y profundizar aún más. En particular, observan datos de variaciones genéticas muy raras (aquellas que solo ocurren en un pequeño porcentaje de la población) para entender su efecto en la edad en que aparecen los síntomas de la EH.

Históricamente, esto ha sido difícil de hacer, especialmente en una enfermedad que ya es rara, pero una combinación de estadísticas, potencia informática, pistas de estudios previos de la EH y una gran cantidad de participantes dispuestos con EH puede permitirles observar cómo es probable que cambios genéticos particulares influyan en las etapas tempranas y tardías de la EH.

También están estudiando los “exosomas”, que se pueden considerar como burbujas que transportan información genética. Estos son creados y liberados por diferentes tipos de células, y se están explorando cada vez más como posibles biomarcadores.

La conclusión de estas complejas estadísticas y genética es que disponemos de herramientas cada vez más potentes que permiten a los científicos de la EH profundizar en la relación entre los genes y los síntomas observados en la clínica.

Estas charlas también han sido un recordatorio importante de las contribuciones que la comunidad de la EH hace para avanzar en la investigación de la EH. Sin las familias con EH que contribuyen a los estudios GWAS y a ensayos como Enroll-HD y HD-Clarity, lo que sabemos por las últimas charlas no habría sido posible. ¡GRACIAS!

Evan Eichler – Variación estructural y riesgo genético oculto

La siguiente charla es de Evan Eichler, de la Universidad de Washington. No es un investigador de la EH, sino que estudia la variación estructural en los genes (grandes cambios como eliminaciones y reemplazos de muchas letras), a diferencia de los cambios de una sola letra a los que se han referido otros ponentes.

Estos grandes cambios (de más de 50 letras) son muy raros. Evan señala que muchas de las tecnologías que utilizan los investigadores de la EH para capturar cambios de una sola letra pasan por alto los realmente grandes. Sin embargo, hay buenas noticias: se han desarrollado mejores tecnologías de secuenciación para hacer un mejor trabajo en este sentido.

El laboratorio de Evan desempeñó un papel en llenar los vacíos en el antiguo proyecto del genoma humano. Ahora estamos en un punto en el que, si tienes suficiente tiempo y recursos, puedes analizar el 99,9% del genoma, y esto sigue creciendo.

Su grupo ha descifrado recientemente una mutación de repetición de triplete CGG que causa una enfermedad rara llamada síndrome de Baratela Scott. Este es solo un ejemplo de cómo se puede aplicar su tecnología para realizar análisis individualizados de genomas humanos con el fin de realizar diagnósticos ultra raros.

También observan la historia evolutiva utilizando material genético de primates no humanos como gorilas, gibones y macacos. Su objetivo general es utilizar material genético animal y humano diverso para comprender mejor la riqueza de la variación humana y cómo impulsa la enfermedad.

Pueden usar esta gran cantidad de datos para alejarse y observar las variantes estructurales (grandes cambios genéticos) y cómo difieren según la geografía y el origen racial. Un gran porcentaje de los cambios genéticos son grandes, como las eliminaciones y expansiones (como vemos con la EH).

Puede utilizar datos de secuenciación detallados para trabajar hacia atrás e identificar repeticiones genéticas que representan factores de riesgo para enfermedades comunes como la insuficiencia cardíaca, lo que luego puede ofrecer explicaciones biológicas y nuevas dianas terapéuticas.

Una fuente de sus datos es un programa de investigación con sede en EE. UU. llamado All of Us, que intentó reclutar a un grupo extremadamente diverso de estadounidenses para la investigación inclusiva de genética y registros médicos. Los investigadores buscaron diversidad en grupos raciales, socioeconómicos, geográficos y de enfermedades raras.

Los análisis de Evan revelaron que hay algunas personas que tienen repeticiones CAG de longitud de EH (más de 40), pero no tienen síntomas y no tienen antecedentes familiares de EH. ¡Podría ser interesante estudiar por qué estas personas son tan resistentes a los síntomas!

También puede utilizar estos nuevos métodos de secuenciación del genoma para descubrir nuevos tipos de repeticiones de tripletes e inferir nuevas variantes estructurales (grandes cambios genéticos previamente desconocidos) que podrían estar causando enfermedades raras o comunes en poblaciones específicas.

¡Todo esto es posible porque los nuevos métodos de secuenciación genética pueden detectar cosas que antes se pasaban por alto!

Paolo Beuzer – Un ensayo para rastrear la expansión somática en células vivas

El siguiente es Paolo Beuzer, de CHDI. Compartirá el trabajo que ha estado realizando con varios colaboradores en un nuevo ensayo que puede ayudar a estudiar la expansión somática en la EH.

Si bien la expansión somática ha sido un tema candente en la investigación de la EH, Paolo señala que hay algunos cuellos de botella para avanzar en este hallazgo hacia el desarrollo de fármacos.

Gran parte de nuestra comprensión de la expansión somática proviene de muestras de cerebro post-mortem. ¡Pero no podemos tomar muestras de cerebro en un ensayo clínico para probar si un fármaco puede alterar la expansión somática! Necesitamos formas de monitorizar la inestabilidad somática en seres vivos, idealmente de forma no demasiado invasiva.

Los desajustes, las burbujas en el ADN que a menudo ocurren con los CAG expandidos, se reparan con nuevas letras de ADN para llenar los huecos que crean. Paolo sugiere que podemos inferir la expansión somática buscando este ADN recién sintetizado en la célula.

En un experimento de prueba de concepto, los científicos alimentan a las neuronas con un tipo especial de letra de ADN, llamada EdU (pronunciado E-D-U), que pueden medir a medida que se utiliza para llenar estos huecos en las burbujas de expansión en el gen HTT.

¡Este experimento fue un éxito! Pudieron ver el EdU pero solo en el gen HTT de las células que modelan la EH, y no en las células sanas. La señal se hizo más evidente en los modelos de células de EH con números de CAG cada vez más largos.

También observaron en qué otros lugares del genoma se añadía EdU durante la reparación. Encontraron una buena señal en los puntos calientes de reparación, lo que sugiere que este nuevo enfoque estaba funcionando bien. Paolo y su equipo ahora confían en que pueden ver dónde se está produciendo la reparación y, por lo tanto, inferir dónde ha ocurrido la expansión.

A continuación, observaron cómo podría cambiar esta señal de EdU si se bloquearan diferentes componentes de la maquinaria de reparación del ADN, como MSH2, MSH3, MSH6 y PMS1 (todos conocidos por afectar la edad de inicio de los síntomas de la EH). La señal de reparación del gen HTT se vio afectada al bloquear estos genes, pero los otros puntos calientes de reparación no se vieron afectados.

Esta es una nueva e interesante forma de medir la reparación del daño del ADN. Una conclusión es que hay muchos más eventos de reparación exitosos que eventos en los que la reparación sale mal y alarga las repeticiones CAG. ¡Es bueno saber que la biología funciona la mayor parte del tiempo!

También trabajaron en colaboración con el laboratorio de Verónica Brito, quien dio una charla anteriormente en esta conferencia. Este sistema también funcionó en los modelos de su laboratorio: pudieron ver la reparación en algunas células sanguíneas. Esto sugiere que las muestras de sangre de personas con EH podrían usarse para rastrear la expansión somática.

Claudia Langenberg – Multiómica e IA para la salud de precisión en la EH

La siguiente charla es de Claudia Landenberg, que tiene puestos tanto en Londres como en Berlín. Su trabajo utiliza datos a gran escala tanto a nivel molecular como clínico para comprender los efectos de la genética en las células y los órganos en diferentes enfermedades.

Claudia refuerza el hecho de que las nuevas herramientas nos permiten conectar la genética con las medidas de salud humana y los síntomas a gran escala y como nunca antes. Esto puede ayudarnos a diagnosticar enfermedades y predecir su curso.

La ciencia de los últimos ~10 años ha estado en su fase de “big data”, que la ciencia llama “ómica”. Tenemos toneladas de datos que científicos inteligentes como Claudia están analizando con herramientas informáticas geniales para buscar tendencias y patrones que puedan usarse para comprender mejor las enfermedades y, tal vez, desarrollar nuevos fármacos.

Una de las mayores y mejores bases de datos para estudiar la conexión entre genes y salud es el Biobanco del Reino Unido. Grandes compañías farmacéuticas y científicos académicos han estado analizando datos para intentar encontrar vínculos. El problema es que la biología es sumamente compleja, por lo que las tendencias no se encuentran fácilmente.

Claudia nos muestra un enorme conjunto de datos donde la mayoría de las enfermedades no tienen señales en sus firmas proteicas que se correspondan de forma robusta con la enfermedad; esto es decepcionante, pero hay otros conjuntos de datos a considerar.

En lugar de considerar las proteínas de forma aislada, están observando todo tipo de lecturas: genética, proteómica y otros datos, todo en combinación. Esto se llama un enfoque multiómico. Utilizando herramientas de IA, pueden extraer tendencias y patrones demasiado complicados para detectarlos con enfoques estadísticos regulares.

Claudia y su potente equipo han aplicado su análisis para ver lo bien que son capaces de predecir diferentes enfermedades basándose únicamente en las firmas de datos. Han tenido éxito con el mieloma múltiple, un tipo de cáncer de la sangre, y están ampliando su enfoque a otras enfermedades, incluida la EH.

Este tipo de análisis solo es posible gracias a las decenas de miles de personas que participan en los esfuerzos de recopilación de datos. Sin embargo, estas bases de datos están dominadas por personas de ascendencia europea, lo que significa que estas tendencias podrían no ser válidas para personas de otros orígenes.

Para superar este desafío, se están realizando esfuerzos para diversificar estas bases de datos con la participación de personas de todo el mundo. Esperamos que esto signifique que, en el futuro, la investigación sobre la conexión entre genes y salud pueda ser más inclusiva.

Claudia ha aplicado un enfoque ascendente para conectar observaciones sintomáticas muy raras con nuevas causas genéticas. También está aplicando meta-análisis que combinan hallazgos de múltiples estudios para una colección aún más rica de «big data».

¡Y con esto termina la reunión! Como siempre, nos asombra la novedad y diversidad de ideas que nos acercan a tratamientos para la EH. Próximamente publicaremos artículos de resumen, ¡así que mantente al tanto!