Informe de CHDI: Día 1
Día 1 de la conferencia de CHDI sobre terapias para la EH: explorando conexiones cerebrales anormales y silenciando el gen de la EH
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En el primero de nuestros informes diarios de la reunión anual de CHDI sobre terapias para la EH en Palm Springs, informamos sobre estrategias para desactivar el gen dañino y lograr que las células cerebrales se comuniquen de manera más eficaz.
El núcleo de la reunión de terapias de CHDI son tres días de presentaciones científicas a cargo de científicos líderes a nivel mundial que trabajan para encontrar tratamientos eficaces. Estas presentaciones abarcaron una amplia selección de diferentes enfoques para comprender y tratar la EH. Los temas del primer día, martes 8 de febrero, fueron ‘Reducción de los niveles de huntingtina como enfoque terapéutico’ y ‘Disfunción neuronal temprana’.
Avances en el silenciamiento de la huntingtina
Crédito de la imagen: Gene Veritas
El gen anormal expandido de la EH es la causa principal de todos los problemas de la enfermedad. El gen indica a todas las células del cuerpo que produzcan una forma anormal de una proteína llamada huntingtina. Las proteínas son las máquinas que permiten que las células funcionen, pero la proteína huntingtina anormal, denominada ‘huntingtina mutante’, es perjudicial para las células y hace que funcionen mal y, finalmente, mueran. Si pudiéramos deshacernos de la proteína dañina, es muy probable que pudiéramos ralentizar la enfermedad o incluso prevenir el daño.
No podemos reparar el problema del gen directamente en el cerebro de las personas, pero los científicos pueden diseñar productos químicos especiales dirigidos que entran en las células y les indican que ignoren el mensaje que normalmente les haría producir la proteína de la EH. El gen anormal sigue ahí, pero las moléculas dirigidas ‘silencian’ su mensaje para que las células produzcan menos proteína dañina. Esta técnica de ‘silenciamiento génico’ es una de las formas más prometedoras de atacar la EH. De hecho, el director científico de CHDI, Robert Pacifici, reveló en su discurso de apertura que CHDI aspira a gastar el 50% de sus recursos en el silenciamiento de la huntingtina, convirtiéndolo en su máxima prioridad.
Varios grupos de investigadores están trabajando en paralelo en diferentes técnicas para reducir los niveles de una proteína específica, incluyendo la ‘interferencia de ARN (RNAi)’ y los ‘oligonucleótidos antisentido (ASO)’. Estos son tipos ligeramente diferentes de productos químicos dirigidos, y todavía no sabemos cuál será el mejor para silenciar el gen.
Antes de considerar la posibilidad de desactivar la proteína huntingtina mutante, tenemos que entender si existen problemas asociados a este enfoque. Scott Zeitlin, de la Universidad de Virginia, estudió la cantidad de huntingtina necesaria para mantener las células sanas. Todo el mundo tiene dos copias del gen de la huntingtina: una de su madre y otra de su padre. El grupo de Zeitlin fue uno de los tres que, a mediados de la década de 1990, creó ratones sin ningún gen de la huntingtina. Estos ratones murieron antes de nacer, lo que demuestra que la huntingtina es muy importante durante el desarrollo de un organismo. Pero, ¿qué ocurre después de que nace el ratón? ¿Sigue siendo importante la huntingtina? Los datos preliminares sugieren que sí, y el grupo de Zeitlin ha desarrollado nuevos ratones que le permiten controlar cuidadosamente la cantidad de huntingtina que producen. El primero de estos ratones acaba de nacer, y en los próximos meses debería ser capaz de utilizarlos para descubrir exactamente cuánta huntingtina se necesita para mantener a los ratones sanos.
Karen Chen trabaja en una enfermedad diferente: la atrofia muscular espinal (AME), entonces, ¿por qué estaba hablando en una conferencia sobre terapias para la EH? Pues bien, al igual que la EH, la AME está causada por una única mutación genética y también es una enfermedad neurodegenerativa, lo que significa que las neuronas funcionan mal y mueren prematuramente. Los investigadores de la AME también están entusiasmados con las técnicas que pueden activar o desactivar genes individuales.
La Fundación AME ha obtenido resultados alentadores en ensayos con animales para alterar los niveles de proteínas en la AME. También han estado en conversaciones con las agencias gubernamentales que regulan la concesión de licencias de medicamentos, y son optimistas en cuanto a que a finales de 2011 pueda estar en marcha un ensayo en humanos para alterar los niveles de proteínas en la AME. El hecho de que ya estén en marcha ensayos como este facilitará el inicio de los ensayos en la EH una vez que se hayan perfeccionado las técnicas y los tratamientos.
«La desactivación del gen en animales ha producido no solo niveles más bajos de huntingtina, sino también mejoras en las células y los síntomas»
Existe el mito de que las compañías farmacéuticas no están interesadas en trabajar en tratamientos para la EH porque es demasiado rara o demasiado difícil de tratar. La presencia de Andreas Weiss en esta conferencia desmintió eso, porque dirige un equipo de investigación de la EH en Novartis, una de las mayores compañías farmacéuticas del mundo. Novartis lleva varios años trabajando en la EH y ha logrado avances impresionantes. Están trabajando en el desarrollo de tratamientos que reduzcan los niveles de huntingtina, pero entienden que ser capaz de medir los niveles de huntingtina sería increíblemente útil, con el fin de elegir los mejores fármacos y comprobar si están funcionando. El equipo de Weiss ha desarrollado una forma precisa de medir la huntingtina basada en la forma en que refleja la luz. Estas técnicas serán realmente útiles para toda la comunidad de investigación de la EH y es genial saber que los recursos de empresas como Novartis están centrados en la búsqueda de tratamientos para la EH.
Esta conferencia incluye varias presentaciones científicas de miembros del personal superior de CHDI, que ofrecen actualizaciones sobre sus esfuerzos coordinados. Doug Macdonald es el director de descubrimiento de fármacos de CHDI y ha estado dirigiendo su trabajo de silenciamiento de la huntingtina en colaboración con muchos laboratorios diferentes en todo el mundo. CHDI está apoyando varias técnicas diferentes de reducción de la huntingtina en paralelo, para ver lo más rápido posible qué técnica es la mejor y más segura. Varios equipos han tenido éxito en la desactivación del gen en animales, produciendo no solo niveles más bajos de huntingtina, sino también mejoras en las células y los síntomas. Los avances en el diseño de fármacos y las tecnologías que permiten bombear los fármacos directamente al cerebro están en camino de superar los problemas para hacer llegar los fármacos a las partes del cerebro donde se necesitan. Por último, Macdonald insinuó el éxito en el desarrollo de nuevas técnicas de escaneo cerebral que podrían eventualmente decirnos cuánta huntingtina anormal está presente en el cerebro de los pacientes con EH. Los escáneres como ese han sido útiles en otras enfermedades como el Alzheimer. Claramente, los esfuerzos de silenciamiento de la huntingtina de CHDI están haciendo un excelente progreso.
Comunicación neuronal en la EH
Las neuronas son células cerebrales que se comunican entre sí con mensajes químicos. Estas células son las que permiten que nuestro cerebro funcione, y son las células que se pierden en la EH. Las neuronas no interactúan al azar, sino que se comunican entre sí en lugares muy específicos llamados ‘sinapsis’. Una sinapsis es una pequeña conexión entre dos neuronas; en general, solo pueden comunicarse con otras células a través de estas conexiones cableadas.
Se sabe que el proceso de comunicación entre las neuronas se ve alterado en la EH. Lynn Raymond, de la Universidad de Columbia Británica, habló de su trabajo para comprender cómo se sobreexcitan las células cerebrales en la EH. Demasiada conversación química entre las neuronas podría estar causando su muerte prematura. El trabajo en el laboratorio de Raymond, y en otros, ha demostrado que en los ratones modelo de la EH hay demasiada conversación a través de un grupo específico de canales que transmiten mensajes en las sinapsis entre las neuronas. Es emocionante que existan fármacos que podrían corregir selectivamente los problemas que describió. Un fármaco, la memantina, está aprobado para su uso en la enfermedad de Alzheimer y, cuando se administra a ratones con EH en una dosis baja, corrige la sobreexcitación que ha observado en los ratones. Su laboratorio sigue trabajando para comprender los detalles del proceso, con la esperanza de identificar formas adicionales de interferir en el proceso.
Entonces, ¿existen diferencias en la forma en que las neuronas se señalan entre sí, pero por qué? Don Faber, del Albert Einstein College of Medicine, presentó el trabajo de su grupo para comprender cómo se altera la comunicación neuronal en la EH. Utilizando un fármaco llamado retigabina, que actualmente se está probando en humanos con epilepsia, ha descubierto que puede corregir partes importantes de la comunicación neuronal en las neuronas de ratones con EH. Junto con CHDI, está planeando experimentos para ver si este fármaco mejora los síntomas de los ratones.
Crédito de la imagen: Gene Veritas
Debido a que la EH causa problemas de movimiento, varias personas están interesadas en estudiar las partes del cerebro que controlan el movimiento. Michael Orth, de la Universidad de Ulm, está interesado en una parte del cerebro llamada ‘corteza motora’. La corteza es la superficie exterior arrugada del cerebro. Orth utiliza una técnica llamada ‘estimulación magnética transcraneal’ para estudiar esta región específica. Esta técnica utiliza imanes muy potentes para hacer que neuronas específicas ‘se disparen’ o envíen señales a sus vecinas. Colocando el imán encima de la región del cerebro que controla los músculos de la mano, por ejemplo, puede hacer que los sujetos flexionen ciertos músculos de la mano. Orth no está interesado en jugar a las marionetas con los pacientes de EH, sino más bien en lo activa que está la región de la corteza motora de su cerebro. Ha descubierto que la corteza motora de las personas con la mutación de la EH requiere más estimulación para provocar movimientos de la mano. Esto sugiere que la corteza motora está ‘desactivada’ en las personas portadoras de la mutación de la EH, posiblemente incluso antes de que tengan síntomas de la EH. Esta técnica podría ayudar a los científicos a desentrañar cómo se rompe la comunicación en el cerebro de la EH.
Está claro que CHDI ha tomado la firme decisión de estudiar la comunicación a través de las sinapsis como un esfuerzo importante. Robert Pacifici sugirió que el 25% de los esfuerzos de CHDI se dirigen a comprender y reparar los cambios en las sinapsis en la EH. Vahri Beaumont dirige el nuevo equipo de CHDI que estudia las sinapsis, y dio una charla que abarcó sus esfuerzos. Este equipo trabajará para comprender, en primer lugar, cómo se altera la comunicación neuronal en la EH y, en segundo lugar, cómo solucionar estos problemas. Están trabajando para comprender cuál de los muchos modelos de EH en ratones y ratas se parece más a los pacientes de EH en términos de cambios en las sinapsis. CHDI tiene 5 esfuerzos diferentes de desarrollo de fármacos que se dirigen a diferentes aspectos de cómo funcionan las sinapsis en la EH. Uno de ellos, en colaboración con Pfizer Neuroscience, se dirige a una proteína llamada fosfodiesterasa-10. El bloqueo de la acción de esta proteína en ratones corrigió la mayoría de los cambios en las sinapsis causados por la mutación de la EH. Estos fármacos se han convertido en nuevas y prometedoras pistas potenciales en la EH.
NeuroSearch es una empresa europea que ha desarrollado un fármaco conocido como ACR-16 o Huntexil para la EH. Se han realizado importantes ensayos clínicos en Europa (MermaiHD) y Norteamérica (HART) para examinar los beneficios de este fármaco para ayudar con algunos de los síntomas de movimiento en la EH. Aunque aún no son concluyentes, los datos de estos estudios sugieren que el fármaco puede ser eficaz. Nicholas Waters, director general de NeuroSearch, presentó el trabajo de su empresa tratando de utilizar ratones para comprender con gran detalle cómo funciona el fármaco utilizando ratones. La comprensión de lo que los científicos llaman el ‘mecanismo de acción’ podría ayudar a NeuroSearch a desarrollar fármacos nuevos y mejores.
Conclusiones al atardecer
Hoy ha sido un día emocionante de charlas, que han abarcado una amplia gama de objetivos. Está claro que CHDI ha decidido centrar sus recursos de forma muy clara en áreas específicas. Esto nos da la esperanza de que estas áreas estén más cerca del desarrollo de fármacos que puedan modificar el curso de la EH. ¡Estén atentos para más investigaciones emocionantes mañana!
