Luz roja, luz verde: cómo influye la enfermedad de Huntington en los semáforos genéticos

En el caso de la enfermedad de Huntington (EH), se presta mucha atención al cambio genético que causa la EH, pero nuevas investigaciones están arrojando luz sobre algo más: nuestro epigenoma. La palabra significa literalmente “por encima” del “genoma”, o por encima del código genético. Es una capa de marcas químicas que se añaden a los genes para regular su actividad. Piensa en el epigenoma como en un sistema de control del tráfico de nuestros genes. Se encarga de decidir cuándo un gen debe “ir” (activarse) o “parar” (permanecer quieto). Cuando las cosas se tuercen, como en la EH, ese sistema de tráfico se rompe.

Semáforos genéticos

Imagina un cruce con mucho tráfico: el tráfico está cuidadosamente orquestado con luces de distintos colores, que indican a los conductores cuándo deben parar y cuándo deben seguir. Si una señal se pone amarilla, los conductores saben que el semáforo está en una transición entre dejar pasar a esos coches y decirles que se detengan. Estas luces amarillas son similares a lo que los científicos llaman marcas “bivalentes”.

Los genes bivalentes llevan señales activadoras (la luz verde) y represoras (la luz roja) al mismo tiempo, como un semáforo amarillo. Esto permite que el gen esté preparado para activarse rápidamente cuando sea necesario, pero también para permanecer desactivado cuando no lo sea. En la EH, algo va mal con estas marcas bivalentes.

Pegado al verde

Un hallazgo sorprendente de este nuevo trabajo, dirigido por Karine Merienne, de la Universidad de Estrasburgo (Francia), es que determinados genes que normalmente están “apagados” permanecen “encendidos” en las neuronas de ratones que modelan la EH. La señal represiva (la “luz roja”) se pierde, y el gen tiene más probabilidades de encenderse, como si la luz verde se quedara encendida. Esto significa que los genes que generalmente permanecen quietos en las células cerebrales pueden activarse cuando no deben, causando potencialmente daños a la neurona.

Esas señales verdes atascadas se producen en genes que intervienen en el desarrollo temprano del cerebro. Son genes que ayudan a guiar cómo se desarrolla una neurona y en qué tipo de neurona se convierte. En un cerebro sin EH, estos genes se desactivan tras el desarrollo del cerebro, pero en la EH parecen estar activos durante más tiempo.

Esto es similar a lo que otros han descubierto recientemente, con datos que sugieren que la EH puede provocar cambios genéticos que hacen que ciertas células cerebrales pierdan su identidad, desactivando genes que ayudan a definirlas como tipos únicos de neuronas. Hasta ahora, no sabíamos realmente cómo podía estar ocurriendo esto.

Los cambios definidos por el equipo de Karine se observaron en ratones con EH, en los que los genes del desarrollo -actores clave en el desarrollo cerebral- se activaban en neuronas maduras. Estas señales verdes de tráfico persistentes pueden hacerlas más accesibles para su activación, lo que los investigadores piensan que podría contribuir a problemas en el funcionamiento de las neuronas.

“Policías de tráfico”

Existen máquinas moleculares especiales en la célula que normalmente ayudan a mantener este proceso bajo control, dos de las cuales se denominan PRC1 y PRC2. Estos complejos actúan como policías de tráfico, asegurándose de que los genes permanezcan en sus carriles adecuados: algunos genes deben permanecer apagados y otros deben encenderse en el momento adecuado. El PRC1 y el PRC2 suelen ayudar a mantener la “luz roja” colocando marcas represivas en los genes, manteniéndolos quietos.

Pero en la EH, parece que estos policías de tráfico están siendo desbordados. El “semáforo rojo” ya no funciona correctamente, y los genes que deberían permanecer quietos (los genes del desarrollo) están recibiendo luz verde para activarse. Esto hace que esos genes estén activos cuando no deberían estarlo, lo que podría hacer que las neuronas se comportaran de forma inadecuada.

Los investigadores han descubierto que la PRC1 no sólo está perdiendo sus marcas represivas, sino que las proteínas de las que depende para funcionar también parecen estar siendo sustituidas por versiones menos maduras. Piénsalo como si los policías de tráfico fueran sustituidos por agentes novatos que no son tan buenos controlando el tráfico. Este cambio podría ser una de las principales razones por las que la PRC1 es menos eficaz para detener la activación de los genes del desarrollo observada en el modelo de ratón de la EH.

Un frenesí de tráfico de edificios

Uno de los hallazgos más interesantes es que esta alteración no se produce de golpe, sino que empeora con el tiempo. A medida que los ratones con EH envejecen, cada vez más genes empiezan a activarse de forma inadecuada. Es como si las “luces verdes” siguieran encendidas, mientras que las “luces rojas” continúan fallando. Los investigadores sugieren que este fallo progresivo de la regulación del tráfico genético puede hacer que las neuronas envejezcan mucho más deprisa de lo que lo harían en un cerebro sin EH. Es como si las células “envejecieran” más deprisa a nivel genético, lo que podría subyacer a un declive más temprano de su función.

Los investigadores siguieron estos cambios en ratones con EH y descubrieron que, con el tiempo, el número de genes que mostraban marcas epigenéticas alteradas iba en aumento. En concreto, observaron que los genes del desarrollo se volvían más activos a medida que los ratones envejecían. Además, observaron este efecto específicamente en las neuronas del cuerpo estriado, la parte del cerebro más afectada en la EH.

En estas células, las marcas epigenéticas que normalmente mantienen bajo control estos genes estaban disminuyendo, mientras que las marcas que señalan la activación estaban aumentando. Es como si los frenos fallaran y el acelerador estuviera pegado al suelo: ¡una conducción tan frenética envejecería rápidamente a la mayoría de la gente!

Arreglar el sistema de tráfico

Comprender cómo contribuyen estos cambios epigenéticos a la EH abre interesantes posibilidades para nuevos tratamientos en el futuro. Si podemos encontrar formas de corregir el fallo en la función de PRC1 y PRC2, o restablecer el equilibrio de las luces rojas y verdes a nivel de la regulación génica, quizá podamos ralentizar la progresión de la enfermedad.

Por ejemplo, las terapias podrían dirigirse a solucionar la pérdida de marcas represivas, lo que restablecería la “luz roja” y evitaría que los genes del desarrollo se activaran de forma inapropiada. Otros tratamientos podrían dirigirse al interruptor de las proteínas PRC1, asegurándose de que los policías de tráfico “maduros” estén en su sitio, manteniendo los genes bajo control.

Además, las terapias que abordan el envejecimiento acelerado de las neuronas podrían ayudar a proteger el cerebro de los daños causados por estos cambios epigenéticos. Ralentizando el proceso de “envejecimiento epigenético”, podríamos evitar que las células cerebrales perdieran su función con demasiada rapidez.

¿Se encienden los semáforos en rojo?

El descubrimiento del envejecimiento epigenético acelerado en la EH nos da una nueva perspectiva de la enfermedad y ofrece esperanza para nuevas estrategias de tratamiento. Al comprender el papel de los promotores bivalentes y el mal funcionamiento de los complejos PRC1 y PRC2, los investigadores podrían estar descubriendo cómo las neuronas de la EH pueden envejecer prematuramente y perder su función.

Estos nuevos conocimientos no sólo mejoran nuestra comprensión de cómo progresa la EH, sino que también abren la posibilidad de terapias que podrían dirigirse a los cambios epigenéticos subyacentes. Aunque aún queda mucho por aprender, estos hallazgos suponen un importante paso adelante en la búsqueda de formas de frenar la enfermedad de Huntington.

Saber más

• Artículo de investigación original, “El envejecimiento epigenético acelerado en la enfermedad de Huntington implica al complejo represor policomb 1”. (acceso abierto)