Navegando por el río genético: Cómo unas diminutas variantes podrían cambiar el curso de la enfermedad de Huntington

Imagina el gen que causa la enfermedad de Huntington (EH) como un inmenso río. En su origen está la repetición CAG, un código de letras genético que dicta cómo fluirá el río. A medida que el río se desplaza río abajo, pasa al código de letras CCG, formando una corriente continua. Pero, ¿y si, ocultos bajo la superficie, diminutos cambios genéticos interrumpen estos códigos para actuar como presas o rápidos, alterando la velocidad y el curso del río? Estos raros cambios pueden influir en cuándo y cómo aparecen los síntomas de la EH, a veces con el potencial de cambiar la cronología de la enfermedad en más de una década.

Los CAG y el flujo de proteínas

Para comprender el papel de estas interrupciones genéticas, tenemos que dar un paso atrás y observar lo que hacen realmente las secuencias genéticas. Nuestro ADN es como un conjunto de instrucciones, escritas en un código de cuatro letras (A, T, C y G). Las secuencias específicas de estas letras forman codones, palabras de tres letras que indican a la célula qué aminoácidos debe utilizar para construir proteínas. Los aminoácidos son los bloques de construcción de la vida, como piedras que forman el lecho de un río, dando forma al flujo de las funciones biológicas.

El gen de la huntingtina (HTT), que lleva las instrucciones para la proteína HTT, contiene una secuencia repetitiva de CAGs. Todos tenemos este tramo repetitivo de CAG dentro de nuestro gen HTT. Cada CAG indica a la célula que añada un aminoácido llamado glutamina. En las personas con EH, el tramo CAG es demasiado largo. Esto crea un exceso de glutaminas que cambia el comportamiento de la proteína HTT.

La mayoría de las veces, una prueba genética proporciona una respuesta definitiva: si alguien tiene 35 o menos repeticiones CAG en el gen HTT, no desarrollará la EH. Si alguien tiene más de 40 repeticiones CAG en el gen HTT, debería desarrollar la EH si vive lo suficiente, y tiene un 50% de probabilidades de transmitir el gen a sus hijos. Pero en realidad hay un poco más de matiz en la genética:

• 27-39 CAGs: La “zona gris”. Con longitudes de CAG en este rango, hay un mayor riesgo de que las generaciones futuras puedan desarrollar EH, y algunas personas pueden desarrollar síntomas, mientras que otras no.
• 27-35 CAGs: Las personas en este rango probablemente no desarrollarán EH, pero tienen un mayor riesgo de que sus hijos desarrollen EH.
• 36-39 CAGs: Algunas personas en este rango desarrollarán síntomas de EH, mientras que otras no. Hasta ahora, la investigación sugiere que esto podría estar controlado por cosas como factores del estilo de vida, modificadores genéticos u otras variables que aún no hemos averiguado.

CCG y Proline: Rocas en el río

Hablamos mucho de la repetición CAG en la investigación de la EH, ya que es el cambio genético que conduce a la enfermedad. Pero en realidad hay un segundo conjunto de letras repetidas dentro del gen HTT. Justo después del tramo de repetición CAG, hay una secuencia repetitiva de letras CCG, que codifican el bloque constructor de proteínas prolina.

La prolina suele actuar como una curva o pliegue en la estructura de la proteína, de forma similar a como las rocas sumergidas pueden interrumpir el flujo suave del agua. Algunos estudios sugieren que tener más repeticiones CCG cerca del tramo CAG puede alterar ligeramente la forma en que la proteína huntingtina se pliega o interactúa con otras moléculas de la célula. Sin embargo, la función exacta no se conoce del todo.

Hasta ahora, el tramo de prolina CCG probablemente no estaba en el radar de las familias con EH. Los investigadores sabían desde hace tiempo que estaba ahí, pero su posible papel en la aparición o progresión de la enfermedad no estaba claro. Sólo recientemente los científicos han empezado a reconocer que este rasgo genético podría moldear sutilmente el curso de la EH, como una corriente invisible bajo la superficie de un río.

Cuando se rompe la presa – Variantes LOI

En la mayoría de las personas, a medida que fluye el río genético, la región CAG suele incluir un pequeño cambio: CAA. CAA es un cambio sinónimo de CAG, lo que significa que también codifica la glutamina. Aunque tanto el CAA como el CAG conducen al mismo aminoácido, el CAA actúa como una presa natural, estabilizando la secuencia y manteniendo más estable el caudal del río.

Pero en raras ocasiones, estas interrupciones se pierden, es lo que los científicos denominan variantes de pérdida de interrupción (LOI). Por ejemplo, sin la interrupción CAA, la sección CAG ininterrumpida es más larga, lo que hace que el río fluya con más fuerza.

En un nuevo trabajo del laboratorio del Dr. Michael Hayden de la Universidad de Columbia Británica, los investigadores sugieren que esto podría estar conduciendo a una aparición más temprana de los síntomas de la EH.Este trabajo ha identificado cuatro tipos de variantes LOI:

• CAG-CCG LOI: Esto supone un tramo más largo e ininterrumpido tanto de glutaminas (CAG) como de prolinas (CCG). La pérdida de interruptores en las secuencias repetidas CAG y CCG parece ser la más impactante, ya que puede adelantar el inicio de los síntomas una media de 12,5 años.
• LOI CCG: Algunas personas sólo pierden una interrupción en su secuencia repetida CCG codificadora de prolina, mientras mantienen una interrupción CAG de glutamina. Sorprendentemente, esto también alteró potencialmente el inicio en unos 12,5 años.
• CAG-LOI: Por el contrario, algunas personas mantienen la interrupción de la repetición CCG codificante de prolina, pero pierden la interrupción de la repetición CAG codificante de glutamina. Éste era un posible factor de aparición temprana, con un desplazamiento estimado de 6,9 años. Sin embargo, los investigadores no podían asegurar que esta variante genética fuera el factor que influyera en la edad de aparición. Los autores sugieren que el problema para determinar con precisión cómo afecta esta LOI a la aparición de los síntomas se debe probablemente al número limitado de personas que encontraron con este cambio.
• Duplicación de la interrupción CAG: Encontraron un cambio genético completamente distinto: una interrupción duplicada. Así, en lugar de haber una interrupción CAA en las repeticiones CAG codificantes de glutamina, había al menos 2. Sus hallazgos aquí fueron especialmente sorprendentes. Contrariamente a lo que cabría esperar basándose en los datos de la pérdida de interrupción, descubrieron que esta interrupción duplicada también aceleraba la aparición de la enfermedad, potencialmente en unos 3,8 años. Aunque esto no parece coincidir con el hecho de que las interrupciones retrasen la aparición de la enfermedad, sí sugiere que no comprendemos del todo cómo contribuyen exactamente a la EH estos cambios concretos en el código genético del gen HTT.

Un descubrimiento raro pero importante

Es importante recordar que las variantes con mayor impacto examinadas en este estudio son extremadamente raras. Por ejemplo, la LOI CAG-CCG sólo se encuentra en el 0,04% de las personas con EH. Así que el cambio en el inicio de los síntomas que se midió en este estudio se encontró sólo en un pequeño subconjunto de personas con EH – principalmente en aquellas cuyo número de repeticiones CAG las situaba en la zona gris. La gran mayoría de las personas con EH tienen un patrón típico de interrupciones, lo que significa que su diagnóstico y pronóstico no cambiarían aunque se les hicieran pruebas para las variantes LOI.

Sin embargo, para los que se encuentran en el límite del espectro diagnóstico, estas variantes podrían aportar nuevos conocimientos sobre por qué algunas personas con una longitud CAG límite desarrollan síntomas mientras que otras no. Este descubrimiento también pone de relieve la complejidad de la genética de la EH, mostrando que incluso pequeños cambios en el caudal del río genético podrían tener efectos significativos río abajo.

¿Por qué es importante?

Para la mayoría de las personas de familias con EH, este nivel granular de detalle genético no es necesario – el análisis genético estándar, que mide la longitud de la repetición CAG, proporciona suficiente información para predecir el riesgo. Ahora mismo, para la gran mayoría de las familias con EH, conocer las interrupciones en las repeticiones CAG (glutamina) o CCG (prolina) no puede ofrecer ningún apoyo médico o social adicional.

Sin embargo, para los que tienen un número intermedio de repeticiones CAG, entre 36 y 39 repeticiones CAG, la presencia de una variante LOI podría ser la diferencia entre desarrollar EH o no. Estos individuos se encuentran en la “zona gris”, donde algunos desarrollarán síntomas y otros no. Los autores de este nuevo trabajo sugieren que entender si los individuos de la zona gris tienen una variante LOI podría proporcionar una imagen más clara de su riesgo de desarrollar EH.

Por ejemplo, alguien con 37 repeticiones que también sea portador de una variante LOI puede tener más probabilidades de desarrollar EH de lo que se pensaba. Por el contrario, alguien con la misma longitud CAG pero sin variante LOI puede tener un riesgo menor de lo que sugiere el número en bruto. Sin embargo, es importante tener en cuenta que las pruebas genéticas estándar para la EH sólo miden la longitud de repetición CAG, pero no suelen detectar estas variantes LOI. Así que no se trata de datos fácilmente accesibles para la mayoría de la gente.

El futuro de la genética de precisión en la investigación de la EH

A medida que avanza la investigación, los científicos trabajan para conseguir enfoques más personalizados del diagnóstico y el tratamiento de la EH. Comprender las variantes LOI puede ayudar a refinar las predicciones de riesgo, ofreciendo respuestas más claras a los individuos en la zona gris con 36 a 39 repeticiones CAG. En el futuro, es posible imaginar que los tratamientos podrían incluso adaptarse en función de estos detalles genéticos, de forma parecida al ajuste de una presa para regular el caudal de agua.

Por ahora, lo más importante es que estas variantes son científicamente fascinantes y podrían ofrecer información sobre los mecanismos subyacentes de la EH. Sin embargo, para la mayoría de las personas con EH, siguen siendo una preocupación de nicho. El motor fundamental de la EH sigue siendo la longitud de la repetición CAG. Pero explorando estas variantes raras, los investigadores están aprendiendo más sobre lo que hace que la EH fluya. Al igual que los ríos esculpen paisajes a lo largo del tiempo, la genética moldea el curso de la EH de formas tanto predecibles como sorprendentes. Comprender estas corrientes ocultas puede ayudarnos a navegar hacia mejores diagnósticos, tratamientos y, en última instancia, una cura.

Si tienes preguntas sobre los resultados de tus pruebas genéticas o las de tu familia, te recomendamos que hables con un asesor genético o un profesional sanitario.

Saber más

• Artículo de investigación original, “Frecuencia e impacto clínico de las variantes sinónimas de pérdida de interrupción y duplicación de interrupción de HTT en una cohorte diversa de EH”. (acceso abierto)