Noviembre de 2025: Este mes en la investigación de la enfermedad de Huntington

¡Bienvenidos de nuevo al resumen mensual de investigación de HDBuzz! Noviembre fue un mes ajetreado, con nuevas novedades en todo, desde la terapia génica y las células madre hasta la reparación del ADN, los modificadores genéticos y el plegamiento de proteínas. Aquí tienes una guía amigable de lo que los científicos aprendieron este mes, por qué es importante y lo que podría significar para el futuro de la investigación y el tratamiento de la enfermedad de Huntington (EH).

uniQure y la FDA ya no están de acuerdo sobre la vía de aprobación de AMT-130

El programa de terapia génica para la EH más seguido, AMT-130 de uniQure, se topó con un importante obstáculo regulatorio cuando uniQure compartió un comunicado de prensa en el que afirmaba que ya no está de acuerdo con la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. Si bien la empresa esperaba utilizar un «grupo de control externo» (datos de registros como Enroll-HD) para respaldar su solicitud de aprobación, la FDA dice que no aceptará este enfoque.

Esto no significa que los datos del ensayo clínico de AMT-130 compartidos el mes pasado no sean ciertos. Pero sí significa que la FDA quiere que uniQure utilice datos de comparación más tradicionales antes de seguir adelante con una posible aprobación. La estrategia regulatoria puede cambiar un cronograma incluso cuando la ciencia parece prometedora.

Esto es un recordatorio de que el progreso científico y el progreso regulatorio no siempre avanzan a la misma velocidad. Las terapias génicas para la EH, como AMT-130, siguen siendo prometedoras, pero el camino hacia la aprobación podría ser más largo o requerir nuevos tipos de evidencia.

SOM3355 avanza hacia un ensayo de fase 3

En noticias más positivas, SOM3355, un fármaco desarrollado originalmente para otras afecciones neurológicas, recibió señales regulatorias alentadoras tanto de la Agencia Europea de Medicamentos como de la FDA de EE. UU. Actualmente se está preparando un ensayo clínico de fase 3. SOM3355 no es una terapia modificadora de la enfermedad; en cambio, se dirige a los síntomas, abordando potencialmente las dificultades de movimiento, el comportamiento o el estado de ánimo.

Si bien la búsqueda de tratamientos modificadores de la enfermedad continúa, los fármacos centrados en los síntomas pueden marcar una diferencia inmediata en la calidad de vida de las personas con EH. Si los resultados de la fase 3 son positivos, SOM3355 podría convertirse en una nueva opción valiosa para tratar los síntomas de la EH.

Una terapia con células madre del «hada de los dientes» entra en las primeras pruebas clínicas

Un pequeño ensayo clínico probó un enfoque novedoso: la infusión de personas con EH con células madre de la pulpa dental obtenidas de dientes humanos. El tratamiento fue seguro y algunos participantes mostraron pequeñas mejoras en las mediciones clínicas. Pero el estudio fue pequeño, solo duró un tiempo relativamente corto, y la biología subyacente de la justificación de cómo podría estar funcionando este enfoque sigue siendo incierta.

Es una señal alentadora de que los investigadores estén explorando ideas audaces y diversas, pero la comunidad de la EH debe ser cautelosa. Se necesitan ensayos controlados más amplios antes de sacar conclusiones sobre si esta terapia puede ayudar realmente.

Las repeticiones intermedias de CAG se comportan más como la EH de lo que se pensaba

Los científicos analizaron en profundidad las repeticiones CAG «intermedias»; números CAG que están por debajo del umbral tradicional de la enfermedad pero por encima de los rangos «normales» típicos. Utilizando métodos ultrasensibles, encontraron que incluso estos alelos intermedios pueden experimentar expansión somática, el mismo proceso de inestabilidad del ADN que impulsa el inicio y la progresión de la EH.

Sorprendentemente, esta expansión no predijo claramente los síntomas o la enfermedad. Las personas con una inestabilidad de repetición similar diferían ampliamente en los resultados clínicos. Esto apoya la idea de que el riesgo de EH existe en un espectro. La longitud de CAG es importante, pero no es el destino, y la reparación del ADN, los modificadores genéticos y otros factores biológicos podrían cambiar ese riesgo sustancialmente.

Descifrando la estructura de la reparación del ADN: MutSβ en el punto de mira

La expansión de repeticiones en la EH está fuertemente influenciada por la reparación de errores de emparejamiento del ADN, el sistema que utilizan las células para corregir errores en la copia del ADN. Los investigadores han revelado nuevas estructuras de alta resolución de MutSβ, uno de los complejos de reparación clave involucrados en la inestabilidad de la repetición de CAG.

Estas estructuras muestran cómo MutSβ reconoce y se une a los bucles de ADN (incluidos los formados por secuencias de CAG repetidas), y sugieren por qué su actividad a veces empeora las cosas en lugar de mejorarlas. Comprender estas máquinas moleculares podría ayudar a los científicos a diseñar terapias que ralenticen o prevengan la expansión somática, lo que podría retrasar el inicio o ralentizar la progresión de las personas con EH.

Un pequeño ajuste genético que impulsa al equipo de limpieza de la célula

Una variante genética recién identificada puede ayudar a retrasar la aparición de la EH al acelerar las vías de reciclaje y limpieza de la célula, especialmente la autofagia, el sistema que utilizan las células para eliminar las proteínas dañadas y los desechos. Esto es parte de una creciente ola de investigaciones que muestran que los modificadores genéticos (genes distintos de HTT) pueden acelerar o retrasar los síntomas.

Los modificadores están reescribiendo la historia de la EH. Incluso las personas con la misma longitud de repetición de CAG pueden mostrar edades de inicio dramáticamente diferentes. Comprender estos modificadores podría algún día ayudar a los investigadores a diseñar tratamientos que imiten sus efectos protectores.

Desenredando el plegamiento de proteínas en la EH

La proteína huntingtina expandida puede plegarse incorrectamente y formar agregados dañinos, pero los detalles de este proceso han sido notoriamente difíciles de precisar. Las nuevas herramientas de biología estructural están dando a los investigadores una visión más clara de cómo la proteína expandida se pliega incorrectamente y cómo ese plegamiento incorrecto conduce a la toxicidad.

La metáfora en el título del artículo lo captura bien: imagina intentar doblar una camisa que de repente tiene mangas tres veces más largas de lo esperado. Una mejor comprensión del plegamiento incorrecto abre la puerta a nuevas estrategias, moléculas que estabilizan la huntingtina, previenen la agregación o ayudan a las células a eliminar las proteínas mal plegadas de manera más eficiente.

Lo que aprendimos este mes

A través de los artículos de noviembre, surgen varios temas:

1. El riesgo y la progresión son matizados

Los alelos CAG intermedios y los modificadores genéticos muestran que la EH es quizás más compleja que un solo cambio genético.

2. La reparación del ADN sigue siendo un impulsor clave de la biología de la EH

Múltiples estudios apuntan a la expansión somática de repeticiones como un actor central, un objetivo para futuras terapias.

3. La ciencia del descubrimiento está prosperando

Desde estructuras de proteínas de alta resolución de variantes genéticas, la investigación básica continúa descubriendo los fundamentos moleculares de la EH.

4. La innovación clínica se está ampliando

La terapia génica, las moléculas pequeñas e incluso los enfoques con células madre se están explorando, cada uno con sus propios desafíos y oportunidades.

5. La alineación regulador-industria importa

La historia de AMT-130 muestra que incluso la ciencia prometedora puede encontrar obstáculos. La paciencia y la persistencia son parte del progreso.

Mirando hacia el futuro

A medida que 2025 llega a su fin, la investigación de la EH es más activa, más interdisciplinaria y está más conectada globalmente que nunca. Ya sean modificadores genéticos, nuevos objetivos farmacológicos o ensayos clínicos de próxima generación, el impulso se está construyendo en muchos frentes simultáneamente.

Estén atentos a la revisión de fin de año de HDBuzz, donde recapitularemos las historias de investigación de EH más importantes de 2025 y miraremos hacia lo que viene a continuación.