Nuevos datos sobre las repeticiones CAG intermedias: trazando el mapa del continuo de expansión

¿Por qué algunas personas con repeticiones CAG intermedias, una «zona gris» genética en la enfermedad de Huntington, desarrollan síntomas neurológicos mientras que otras no? Este artículo trata sobre un estudio reciente que abordó esta cuestión buscando la expansión somática, que son pequeños cambios en el ADN, en individuos con varios tamaños de repetición CAG. Utilizando tecnología de investigación ultrasensible en muestras de sangre, el equipo descubrió que las repeticiones CAG intermedias sí experimentan expansión, pero los cambios suelen ser muy pequeños. Si bien esto confirma que las repeticiones intermedias forman parte de un espectro continuo de inestabilidad genética, la investigación no encontró una relación clara entre esta expansión en la sangre y la presencia de síntomas. Este artículo cubre lo que esta nueva investigación revela sobre el panorama genético de la EH.

La zona gris de la EH

La enfermedad de Huntington (EH) se desarrolla cuando las personas tienen una repetición de las letras genéticas C-A-G en su gen de la huntingtina. Las personas con 40 o más repeticiones desarrollarán la enfermedad durante su vida, mientras que las personas con 36-39 repeticiones tienen lo que los científicos llaman «penetrancia reducida», lo que significa que algunas desarrollan síntomas mientras que otras no.

Las longitudes de repetición de 27-35 se denominan «alelos intermedios». «Intermedio» significa que la repetición se encuentra entre el rango que causará y no causará enfermedades, y «alelo» es la copia del gen de la huntingtina que alguien heredó de su madre o padre. Si bien estas longitudes de repetición no se consideran causantes de enfermedades, presentan incertidumbre para las familias. Estos alelos intermedios pueden expandirse cuando se transmiten de padres a hijos, lo que podría alcanzar longitudes causantes de enfermedades en la próxima generación. Además, algunas personas con números CAG intermedios desarrollan síntomas neurológicos a pesar de estar por debajo del umbral tradicional de la EH.

Esta situación sitúa las longitudes CAG intermedias en una «zona gris» controvertida, lo que plantea preguntas fundamentales: ¿Qué significa esto para el futuro? ¿Estas secuencias de ADN cambian con el tiempo en la vida de una persona? ¿Podrían tales cambios explicar por qué algunos portadores de alelos intermedios desarrollan síntomas mientras que otros no?

La pregunta de investigación

Los científicos saben desde hace mucho tiempo que el ADN puede cambiar a lo largo de la vida de una persona, a través de varios procesos. Algunos son tan simples como las mutaciones causadas por el daño de la exposición al sol, y otros son más complicados y menos comprendidos. Un tema candente en la investigación de la EH que involucra cambios en el ADN es un proceso llamado «expansión somática».

La expansión somática es un proceso biológico donde las repeticiones CAG pueden expandirse en diferentes células del cuerpo con el tiempo en personas con el gen de la EH. Curiosamente, estas expansiones tienden a ser mayores en los tipos de células cerebrales que son más vulnerables a la muerte en la EH. Muchos investigadores piensan que estas crecientes expansiones de CAG pueden contribuir a cuándo y cómo se desarrollan los síntomas.

Un equipo de investigación dirigido por la Dra. Maria Ramos-Arroyo probó la idea de que las personas con repeticiones CAG intermedias también podrían experimentar expansión somática, y que esto podría explicar por qué algunos portadores de repeticiones CAG intermedias desarrollan síntomas neurológicos mientras que otros no. Para probar esta idea, utilizaron la secuenciación de ADN ultrasensible para estudiar a 355 personas en todo el espectro CAG, incluyendo a 191 individuos con longitudes de repetición intermedias.

Los resultados del estudio

Técnicas ultrasensibles revelan pequeños cambios

El equipo utilizó una prueba muy sensible, llamada secuenciación MiSeq (pronunciado “mai sik”), en muestras de sangre de personas en este estudio. MiSeq es una técnica lo suficientemente sensible como para detectar cambios en el ADN que las pruebas genéticas rutinarias pasarían por alto. A partir de esto, el equipo encontró que las personas con repeticiones CAG intermedias sí experimentan expansión somática. Sin embargo, estos cambios son bastante pequeños. Cuando se produce la expansión, normalmente se limita a solo una o dos repeticiones CAG adicionales en una pequeña fracción de moléculas de ADN.

La longitud heredada importa más que el tiempo

Los investigadores también encontraron un patrón importante en lo que influye en estas expansiones. La longitud del tamaño de la repetición CAG heredada tiene un impacto mucho mayor en la expansión somática que la edad. Para las repeticiones CAG intermedias, cada repetición CAG adicional en la secuencia heredada tuvo aproximadamente 40 veces más impacto en la expansión que cada año adicional de edad. ¡Esa es una gran diferencia!

Emerge un patrón continuo

Los resultados nos recuerdan que la longitud CAG representa un espectro continuo en lugar de categorías distintas. Los datos revelaron que el comportamiento de expansión somática sigue un continuo claro. Las personas con repeticiones CAG heredadas más largas mostraron progresivamente más expansión, con longitudes CAG intermedias que encajan naturalmente entre las longitudes normales y las causantes de enfermedades. Esto confirma que las longitudes de repetición intermedias no son una categoría biológica separada, sino parte de este espectro más amplio.

El cerebro muestra tasas de expansión más altas que la sangre

Cuando los investigadores examinaron tejido cerebral de una persona con 33 repeticiones CAG que había desarrollado síntomas, encontraron que las regiones cerebrales mostraban tasas de expansión más altas que la sangre, con el área del cerebro relacionada con el movimiento (putamen) mostrando el mayor cambio. Esto coincide con los patrones observados en personas con EH, pero es importante recordar que este análisis se limitó a un solo individuo.

Sin relación clara con los síntomas

Es importante destacar que este estudio no encontró una relación clara entre la expansión somática y los síntomas en los portadores de repeticiones CAG intermedias. Los investigadores estudiaron a 78 personas con longitudes CAG intermedias que tenían síntomas neurológicos (el 85% tenía movimiento, el 27% tenía cognitivos y el 29% tenía síntomas conductuales), pero no parecía haber una diferencia en sus niveles de expansión sanguínea en comparación con los portadores sin síntomas. Esto sugiere que la expansión somática por sí sola no explica por qué estas personas tenían síntomas de EH mientras que otras con longitudes CAG intermedias similares no los tenían.

¿Qué significan estos resultados?

Para los portadores de longitudes de repetición intermedias y sus familias, estos hallazgos no cambian el estado actual de la práctica clínica o las pruebas predictivas. Debido a que no existe una relación clara entre el nivel de expansión somática en la sangre y la presencia de síntomas neurológicos, esto significa que la medición de las expansiones CAG para personas con longitudes intermedias no se puede utilizar para predecir la salud futura de un individuo. Además, debido a que los cambios genéticos que involucran la expansión somática son detectables solo con métodos de investigación avanzados, no serían identificados por las pruebas genéticas estándar disponibles para las familias.

Desde una perspectiva científica, la confirmación de un espectro continuo de longitudes CAG es un importante paso adelante. Muestra que las longitudes CAG intermedias siguen los mismos procesos genéticos que las longitudes de repetición causantes de la EH, solo que a niveles mucho más bajos.

Sin embargo, todavía existen obstáculos para utilizar estos hallazgos para que las familias con EH sepan si los portadores de longitud intermedia desarrollarán síntomas de la enfermedad. El diseño de este estudio captura solo una instantánea en el tiempo en lugar de seguir a los individuos durante años, lo que limita nuestra comprensión de cómo se desarrollan estos cambios. Además, la dificultad de detectar estas expansiones sutiles limita la escala de los estudios que se pueden realizar.

Pero el conocimiento añadido de que las repeticiones CAG, incluso en el rango intermedio, 1) existen en un continuo, 2) también experimentan expansiones de repetición, y 3) a veces se asocian con síntomas, da a los investigadores una mejor comprensión de la EH. Con esa información, los científicos pueden trabajar hacia avances que eventualmente nos darán una mejor comprensión de lo que influye en el desarrollo de los síntomas.

Direcciones futuras de investigación

Los investigadores pueden aprovechar estos hallazgos y hacer preguntas sobre quién desarrollará síntomas y por qué. Para ello, los científicos deben considerar los obstáculos de investigación identificados en este estudio.

El camino a seguir probablemente requerirá una combinación de un seguimiento más detallado de las personas a lo largo del tiempo y estudios a mayor escala. El seguimiento de los individuos durante muchos años permitiría a los investigadores rastrear tanto los cambios genéticos como la progresión de los síntomas dentro de las mismas personas a medida que envejecen. La expansión a un mayor número de personas también sería valiosa, aunque esto sigue siendo un desafío dada la naturaleza específica de las pruebas de secuenciación genética utilizadas en este estudio. Biomarcadores más accesibles podrían facilitar estudios más amplios.

Este estudio proporciona un mapa más detallado del panorama genético del gen de la huntingtina, confirmando que incluso las personas con longitudes de repetición CAG intermedias forman parte de un continuo de inestabilidad somática. Si bien no establece una relación entre esta inestabilidad y los síntomas, define claramente los desafíos y las prioridades para los próximos pasos de investigación que podrían ayudar a los científicos a comprender quién desarrollará o no síntomas.

Resumen

• La expansión somática de CAG se produce a través de un continuo: las longitudes CAG intermedias muestran una expansión pequeña pero detectable que se ajusta a los mismos patrones que vemos en las expansiones completas de la EH.
• No parece haber una relación clara entre la expansión y los síntomas: dentro del alcance de este estudio, el nivel de expansión somática en la sangre no explicó claramente por qué algunas personas con longitudes de repetición CAG intermedias desarrollan síntomas mientras que otras no.
• Se necesita más investigación: los estudios más amplios que rastreen a las personas a lo largo del tiempo serán esenciales para comprender mejor el desarrollo de los síntomas en personas con longitudes de repetición CAG intermedias, potencialmente mejorados por biomarcadores más accesibles.

Saber más

Artículo de investigación original, “Inestabilidad somática de la repetición CAG en alelos intermedios del gen HTT y su posible asociación con un fenotipo clínico” (acceso abierto).