Células madre y EH: pasado, presente y futuro
Células madre: ¿quién las necesita? Los científicos crean células cerebrales a partir de células de la piel. ¿Podría esto ayudar con la EH?
Todo el mundo ha oído hablar de las células madre, pero hasta ahora, los tratamientos con células madre para la enfermedad de Huntington han decepcionado. Los científicos ahora pueden crear células madre a partir de muestras de piel, e incluso evitar al intermediario para producir células cerebrales directamente. Los tratamientos con células madre aún están lejos, pero estas células ya están acelerando la investigación de la EH en el laboratorio.
Neuronas irremplazables y bombas atómicas
La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa. Esto significa que los síntomas son causados por la muerte de células cerebrales llamadas neuronas. Desafortunadamente para los pacientes con EH, las neuronas en el cerebro generalmente no se reemplazan una vez que mueren.
Crédito de la imagen: Annie Cavanagh, Wellcome Images
¿Cómo sabemos esto? Durante mucho tiempo, los científicos habían asumido que era cierto, basándose en estudios en animales, pero era difícil de probar en humanos. Pero en 2005, los científicos hicieron un experimento notable utilizando la radiación causada por las bombas atómicas para demostrar que las neuronas en el cerebro humano en su mayoría no se reemplazaban.
Desde mediados de la década de 1940 hasta un tratado de prohibición mundial de pruebas en 1963, cientos de bombas atómicas fueron detonadas en la atmósfera terrestre. Estas bombas liberaron grandes cantidades de un tipo especial de carbono que se puede distinguir del carbono natural. Midiendo la cantidad de este carbono en las neuronas, y comparándola con la cantidad de carbono encontrada en árboles de una edad conocida, los científicos pudieron asignar a las neuronas un ‘cumpleaños’.
Los científicos determinaron que las neuronas en el cerebro tenían cumpleaños muy cercanos al cumpleaños real de la persona a la que pertenecían. Entonces, en general, las neuronas que tienes cuando mueres son las mismas que tenías cuando naciste. Esa es una de las razones por las que las enfermedades neurodegenerativas, como la EH, son tan dañinas: las células que mueren no se reemplazan.
Células madre y el sueño del reemplazo
El hecho de que las neuronas sean tan importantes, y tan irremplazables, explica por qué muchas personas están entusiasmadas con las células madre. Las células madre son células especiales que tienen la capacidad de convertirse en todas las diferentes células que componen un cuerpo, desde células de la piel hasta células hepáticas y células cerebrales.
Cada persona viva comenzó como una sola célula: un óvulo fertilizado. La célula se dividió, y las nuevas células se convirtieron en todos los muchos tipos de células en el cuerpo. La capacidad de dividirse en células de diferentes tipos se llama pluripotencia, y durante mucho tiempo se pensó que era una característica única de las células madre.
Las células madre son muy difíciles de conseguir. Históricamente, el único lugar donde los científicos sabían encontrarlas era la fuente original de todas las células: el embrión en etapa temprana. Una pequeña masa de células en el embrión en desarrollo podría aislarse y cultivarse en un laboratorio. Estas células son las ‘células madre embrionarias’ que han causado tanta controversia y entusiasmo en todo el mundo. Las células madre embrionarias solo se pueden obtener de embarazos interrumpidos o de los embriones congelados no utilizados de parejas que se someten a un tratamiento de fertilidad.
La característica única de las células madre para convertirse en otros tipos de células las hizo muy importantes para estudiar, a pesar de la dificultad para obtenerlas. El sueño de muchas personas era que si pudiéramos entender cómo las células se transforman de un tipo de célula en otro, o ‘se diferencian’, podríamos reparar los tejidos dañados. Si esto fuera posible, podríamos reemplazar las células pancreáticas moribundas y curar la diabetes, o reparar las roturas en la médula espinal y restaurar el movimiento a los parapléjicos. Del mismo modo, la gente espera que podamos usar neuronas hechas de células madre para reemplazar las neuronas moribundas en el cerebro de pacientes con enfermedades como la enfermedad de Huntington.
El desafío de reemplazar las células cerebrales
El trabajo de una neurona es ‘hablar’ con otras neuronas con señales eléctricas. Esa comunicación es clave para todas las cosas notables que hacen los cerebros. Por ejemplo, el impulso de mover el dedo comienza como una señal eléctrica en una neurona en el cerebro cerca de la parte superior de la cabeza. Esto llega a una neurona en la médula espinal, que luego envía otra señal hasta los músculos de tu dedo. Al final de toda esta señalización, se libera una bocanada de productos químicos desde el extremo de la neurona que comenzó en tu médula espinal, lo que hace que un músculo en tu dedo se contraiga.
Habrás notado que hay grandes distancias que se cubren aquí. Solo dos neuronas están directamente involucradas en este movimiento desde el cerebro hasta la punta de tu dedo. Pero las células son realmente pequeñas, ¿no es así? Entonces, ¿cómo alcanzan distancias tan largas?
Las neuronas desarrollan extensiones extremadamente largas llamadas axones que actúan como cables eléctricos para enviar y recibir señales. Estos axones pueden ser extremadamente largos: ¡las jirafas tienen axones de hasta 4,5 metros!
Para reparar el daño en el cerebro, necesitamos pensar en estas extensiones, y en todas las diferentes conexiones entre las neuronas, así como en las propias células cerebrales. Arreglar el cerebro no se trata solo de poner más células, la parte difícil es conectar las células en los patrones correctos.
Un simple movimiento del dedo involucra un par de células conectadas en una línea. Pero algunas neuronas especializadas en el cerebro tienen cientos de miles de conexiones con otras neuronas. Hacer las conexiones incorrectas podría significar que toda la red no funcione correctamente.
Ensayos con células madre en la enfermedad de Huntington
Con la esperanza de que las neuronas puedan saber cómo desarrollar nuevas conexiones por sí solas, los científicos han intentado inyectar neuronas humanas inmaduras, de tejido embrionario, directamente en las áreas enfermas de los cerebros de los pacientes con la enfermedad de Huntington.
Los resultados de estos ensayos han sido mixtos. En un ensayo donde se trataron a cinco pacientes, tres de ellos encontraron que sus síntomas se estabilizaron o incluso mejoraron. Sin embargo, los resultados positivos no duraron: la enfermedad los alcanzó y comenzaron a deteriorarse nuevamente.
“Arreglar el cerebro no se trata solo de poner más células, la parte difícil es conectar las células en los patrones correctos.”
¿Por qué fue decepcionante el tratamiento? Probablemente por varias razones, la mayor es que las células simplemente no sabían qué conexiones hacer. Pero además de eso, las células inyectadas no siempre estaban perfectamente sanas, y el cerebro con EH en el que se estaban colocando también ya estaba teniendo problemas, lo que podría haber dificultado la supervivencia de las células. Además, las células inyectadas eran genéticamente diferentes del cerebro en el que terminaron, lo que puede hacer que el sistema inmunitario del cerebro ataque o ‘rechace’ las células.
Por el momento, simplemente no sabemos cómo decirles a las nuevas neuronas cómo conectarse y hacer conexiones en cerebros adultos. Pero debido a estas dificultades, es poco probable que el reemplazo de células en el cerebro maduro sea una terapia generalizada para la EH en el corto plazo.
Entonces, ¿son inútiles las células madre para la EH?
Estas dificultades no significan que las células madre sean irrelevantes en la EH.
Para los científicos, un problema como este es un desafío y una oportunidad para resolver un misterio. Necesitamos trabajar con células madre para tratar de comprender el problema de hacer las conexiones correctas, con el objetivo a largo plazo de reemplazar las células en el cerebro.
Usando animales, podemos practicar esto e intentar aprender sobre las posibilidades de volver a crecer las conexiones entre las células. Algún día, este trabajo podría conducir a una tecnología que permita el reemplazo seguro y preciso de células en el cerebro.
Pero aunque todavía no podemos usar células madre para tratar la enfermedad de Huntington, las células madre son importantes en este momento para ayudarnos a comprender y estudiar la EH.
El desafío de estudiar células vivas
Tenemos muchas buenas ideas sobre cómo la mutación de la EH daña las neuronas, pero hay muchas cosas que todavía no sabemos con certeza. Y comprender el problema es un paso clave en el camino para resolverlo.
Pero es realmente difícil hacer investigación de laboratorio en neuronas humanas. Las células cerebrales humanas vivas son muy difíciles de conseguir: ¡la mayoría de las personas vivas todavía están usando sus cerebros! Y las neuronas no se dividen, por lo que los científicos ni siquiera pueden tomar algunas neuronas y cultivar un número mayor.
Incluso si tuviéramos una fuente de neuronas humanas adultas, como muestras de tejido de una cirugía cerebral, las neuronas odian ser removidas del cerebro y no crecen bien en el laboratorio.
Nosotros podemos cultivar neuronas tomadas de ratones o ratas jóvenes, pero incluso esas son difíciles de mantener vivas. Es importante destacar que sabemos que existen enormes diferencias entre los roedores y las personas, especialmente en la forma en que funcionan sus células cerebrales.
Debido a estas dificultades, muchas de las células utilizadas para estudiar la enfermedad de Huntington en el laboratorio son células tumorales tomadas de varios cánceres. Crecen bien en el laboratorio y son fáciles de manejar. El uso de estas células acelera la investigación, pero, por supuesto, la EH no es cáncer, y podríamos ser engañados al estudiar células que son tan diferentes de las células vulnerables en la EH.
Células madre como modelos de enfermedad humana
Se puede alentar a las células madre a convertirse en cualquier tipo de célula en el cuerpo, tratándolas con diferentes productos químicos llamados ‘factores de crecimiento’. Cada vez entendemos mejor los procedimientos y las recetas para hacer que las células madre se dividan en varios tipos de células diferentes.
De hecho, convertir las células madre en neuronas resulta ser una de las cosas más fáciles de hacer con ellas. Las células madre parecen ‘querer’ convertirse en neuronas. Las neuronas hechas de células madre se pueden usar para tratar de comprender qué está fallando en la enfermedad de Huntington y tratar de solucionarlo.
Es en esta área, el trabajo de laboratorio básico para estudiar qué sale mal en las células con la mutación de la EH, donde las células madre tienen el potencial, en este momento, de revolucionar la investigación de la EH.
Crédito de la imagen: Yirui Sun, Wellcome Images
Estudiar la EH en el tipo de células que mueren en la enfermedad hace que los hallazgos de la investigación sean mucho más creíbles, especialmente cuando las células son de origen humano. Recientemente, muchos laboratorios importantes de EH han comenzado a trabajar con neuronas hechas de células madre para comprender mejor la enfermedad.
Y entonces, todo cambió
Todo lo que sabemos sobre las células madre cambió en 2006. Dos investigadores japoneses, Kazutoshi Takahashi y Shinya Yamanaka, informaron que habían podido convertir células de la piel regulares en células madre. Descubrieron cómo ‘reprogramar’ las células regulares tomadas de una muestra de piel de un ratón adulto, en células que eran indistinguibles de las células madre embrionarias reales. Llamaron a estas nuevas células células madre pluripotentes inducidas o células IPS.
Con ese único estudio, la idea de que las células madre solo podían obtenerse de embriones básicamente cambió de la noche a la mañana. De repente, en lugar de futuros tratamientos con células madre de embriones, podríamos imaginar tratar a las personas con células madre hechas de su propio cuerpo, con su propio ADN.
Por supuesto, en lo que respecta al tratamiento con células madre, el problema de lograr que la célula haga las conexiones correctas seguiría ahí. Pero las células IPS al menos podrían resolver los problemas de suministro y la diferencia genética entre las células inyectadas y el cerebro.
Entonces cambió de nuevo
Justo cuando los científicos se estaban acostumbrando a la idea de que las células madre podrían ser mucho más fáciles de obtener de lo que jamás habían imaginado, todo cambió de nuevo. En 2010, un grupo de investigadores de la Universidad de Stanford hizo algo quizás aún más notable.
En lugar de comenzar con células adultas, convertirlas en células madre y luego convertir esas células madre en otro tipo de célula, decidieron eliminar al intermediario.
Demostraron que podían convertir las células de la piel directamente en neuronas. Comenzando con una muestra de piel, podían cultivar células en una placa, agregar un cóctel de productos químicos y genes para reprogramarlas, y las células de la piel se convertirían en neuronas: esas células cerebrales irremplazables cuya pérdida subyace a tantas enfermedades, incluida la EH.
Los científicos han pensado durante décadas que una vez que una célula se ‘compromete’ a ser de un tipo u otro, esa decisión no se puede cambiar. Claramente, esa suposición básica es incorrecta.
Conversión de células y EH
Estos notables avances, la capacidad de producir células madre pluripotentes a partir de pacientes adultos y la capacidad de reprogramar directamente las células adultas, han transformado el panorama de la biología.
Cosas que parecían ciencia ficción hace cinco años son repentinamente posibles. Sea lo que sea lo que depare el futuro, como mínimo, los científicos ahora pueden estudiar las enfermedades neurodegenerativas en neuronas humanas, cultivadas a partir de pacientes humanos reales.
Pero incluso con estas nuevas fuentes de neuronas, todavía nos queda el problema de que simplemente inyectarlas en los cerebros de los adultos es poco probable que reemplace eficazmente las neuronas que mueren en la enfermedad. Necesitamos encontrar una manera de volver a crecer las conexiones adecuadas entre ellas, que son fundamentales para el correcto funcionamiento del cerebro. Eso es algo en lo que están trabajando los investigadores de la enfermedad de Huntington, y está más cerca que nunca, pero aún muy lejos.
Mientras tanto, la revolución de las células IPS apenas está comenzando a influir en nuestra comprensión de la enfermedad de Huntington. A medida que las técnicas se establezcan más, las células IPS se convertirán en herramientas cruciales en la búsqueda de tratamientos eficaces.
