Un fármaco inhibidor de la KMO mejora la esperanza de vida de ratones con la enfermedad de Huntington
Resultados positivos de las pruebas de un nuevo fármaco ‘inhibidor de la KMO’ en ratones con la enfermedad de Huntington
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Una enzima llamada KMO, que altera el equilibrio de sustancias químicas cerebrales perjudiciales y protectoras, ha sido objeto de investigación sobre posibles tratamientos para la enfermedad de Huntington durante varios años. Ahora, los primeros resultados positivos de un fármaco inhibidor de la KMO se han publicado en la revista científica Cell. HDBuzz investiga…
Quin y Kyna: un cuento clásico del bien contra el mal
La historia de la KMO comenzó en 1983, una década antes del descubrimiento del gen que causa la enfermedad de Huntington. El Dr. Robbie Schwarcz observó que la inyección de una toxina llamada ácido quinolínico, o Quin, en los cerebros de los ratones producía daños similares a los de los cerebros de los pacientes con EH. El Quin causa daños al sobreestimular las neuronas hasta que mueren; eso se llama muerte excitotóxica.
El Quin no es solo un veneno en un frasco, sino que en realidad se produce de forma natural en el cerebro como subproducto de la descomposición de las proteínas. Varias máquinas químicas diferentes llamadas enzimas descomponen las proteínas en una serie de pasos secuenciales, como una línea de desensamblaje. Un par de pasos atrás de la producción de Quin se encuentra la enzima en el centro de esta historia: la quinurenina monooxigenasa – KMO, para sus amigos.
La actividad de la KMO determina en qué dirección fluye la tubería de descomposición de proteínas. Si la KMO es más activa, se produce la sustancia química venenosa Quin. Si la KMO es menos activa, se produce en su lugar ácido quinurénico, o Kyna.
Los efectos de la Kyna son opuestos a los del Quin: la Kyna en realidad protege el cerebro contra el daño causado por sustancias químicas como el Quin.
Para recapitular: la Kyna es el ‘chico bueno’ y el Quin es perjudicial. La KMO inclina la balanza hacia más Quin y menos Kyna. Por lo tanto, reducir la actividad de la KMO podría ser una forma de proteger las neuronas del daño excitotóxico.
¿Está involucrada la KMO en la enfermedad de Huntington?
La KMO suena importante, pero ¿hay alguna evidencia de que realmente esté involucrada en la enfermedad de Huntington? Pues sí. En 2005, un grupo de investigadores dirigidos por el Dr. Paul Muchowski estudió células de levadura con la mutación genética de la EH y descubrió que la desactivación del gen KMO protegía a las células contra los efectos nocivos de la mutación.
El argumento a favor de la KMO en la enfermedad de Huntington se reforzó justo esta semana, cuando el equipo del Dr. Flavio Giorgini en la Universidad de Leicester anunció que habían confirmado que la KMO tenía efectos similares en un modelo de mosca de la fruta de la EH.
Mientras tanto, las mediciones han demostrado que los niveles de Quin en los cerebros de los pacientes con EH son anormalmente altos, mientras que los niveles de Kyna son bajos, una situación que podría causar daño excitotóxico, a menos que se pueda restablecer el equilibrio.
El fármaco
El equipo de Muchowski en la Universidad de California, San Francisco, se propuso crear un fármaco para bloquear, o ‘inhibir’ la KMO, con la esperanza de que protegiera las neuronas. Los resultados de los esfuerzos de cinco años de Muchowski acaban de publicarse en la revista científica Cell.
Ya existía un fármaco que inhibe la KMO: se llama Ro 61-8048, pero nos quedaremos con Ro-61. Muchowski sabía que el Ro-61 se descompondría demasiado rápido en el cuerpo, por lo que se dispuso a modificar el Ro-61 en una nueva molécula que duraría más. Llamó al nuevo fármaco JM6 y esperaba que el cuerpo lo convirtiera gradualmente en el inhibidor activo de la KMO, Ro-61.
El ensayo
El equipo de Muchowski decidió probar el JM6 en un modelo de ratón genético de la enfermedad de Huntington, llamado ratón R6/2. Estos ratones desarrollan síntomas rápidamente, después de solo un mes más o menos, y generalmente mueren después de 3-4 meses.
Cuando los ratones recibieron JM6 en su comida, su esperanza de vida aumentó significativamente. La mitad de los ratones no tratados murieron en 13 semanas, mientras que la mitad de los animales tratados con JM6 tardaron dos semanas más en morir, una mejora del 15%.
“Parece que el JM6 puede proteger los cerebros de los ratones con EH, por una ruta inusual y tortuosa”
El equipo de Muchowski examinó entonces los cerebros de los ratones tratados con JM6 bajo el microscopio. Sorprendentemente, no encontraron ningún cambio en la acumulación de la proteína huntingtina mutante. Sin embargo, se observaron dos diferencias importantes: primero, las conexiones entre las neuronas, llamadas sinapsis, parecían más saludables; y segundo, había menos evidencia de activación de las células inmunitarias del cerebro, llamadas microglía.
Entre bastidores: ¿cómo y por qué?
Siempre es crucial mirar entre bastidores de un resultado positivo como este, para averiguar cómo está funcionando el fármaco y por qué produjo los efectos que produjo. El equipo de Muchowski hizo precisamente eso, y los resultados fueron bastante sorprendentes.
Cuando se administró a los ratones una sola dosis de JM6, los niveles del fármaco aumentaron como se esperaba en la sangre. Los niveles de Ro-61 también aumentaron en la sangre, como resultado de la conversión de JM6 a Ro-61 por parte del cuerpo. Lo sorprendente fue que ninguno de los dos fármacos llegó al cerebro en absoluto: ambas sustancias químicas habían sido bloqueadas por la barrera hematoencefálica, un escudo defensivo que impide que muchas moléculas crucen al cerebro desde la sangre.
Pero si el fármaco no llega al cerebro, ¿cómo podría causar las mejoras cerebrales observadas bajo el microscopio en los ratones tratados con JM6?
Teniendo en cuenta que muchas de las mismas vías químicas están presentes dentro y fuera del cerebro, Muchowski se preguntó si el fármaco podría estar inhibiendo la KMO en los glóbulos blancos, causando la producción de una sustancia química llamada quinurenina, que es similar a la Kyna, el ‘chico bueno’ que protege el cerebro.
Sabemos que la quinurenina puede cruzar la barrera hematoencefálica y, una vez en el cerebro, se convierte en Kyna. ¿Podría ser así como el fármaco protege el cerebro?
Para probar la idea, el equipo realizó algunos estudios adicionales utilizando una técnica llamada microdiálisis. La microdiálisis permite a los investigadores medir los niveles de sustancias químicas en el cerebro vivo.
Utilizando la microdiálisis, Muchowski confirmó que los niveles de Kyna en el cerebro aumentaron rápidamente después de que se inyectó el JM6 en el torrente sanguíneo, y que la Kyna provenía de la conversión de quinurenina dentro del cerebro.
Es hora de otra recapitulación
Por lo tanto, parece que el JM6 puede proteger los cerebros de los ratones con EH, pero es por una ruta bastante tortuosa. Primero, el JM6 en la sangre se convierte en Ro-16, luego el Ro-16 inhibe la KMO en las células sanguíneas, lo que provoca la producción de quinurenina. La quinurenina luego cruza la barrera hematoencefálica hacia el cerebro, donde finalmente se convierte en Kyna.
Para complicar aún más las cosas, Muchowski señala en su artículo que la Kyna podría proteger el cerebro de varias maneras diferentes: desde la alteración de la señalización eléctrica y química hasta la supresión del sistema inmunitario del cerebro o la mejora de la producción de energía dentro de las células.
¿JM6 también para la enfermedad de Alzheimer?
Debido a que también se observan cambios en el equilibrio entre Kyna y Quin en la enfermedad de Alzheimer, Muchowski decidió probar el JM6 también en un modelo de ratón genético de Alzheimer, con resultados positivos.
Al igual que en los ratones con EH, el JM6 no afectó la acumulación de proteínas dañinas, pero sí previno el daño de la enfermedad a las sinapsis. A los ratones con Alzheimer tratados con JM6 también les fue mejor que a los ratones no tratados en las pruebas de laberinto de memoria y ansiedad. Nuevamente, estas mejoras ocurrieron junto con aumentos en los niveles de Kyna en el cerebro.
Definitivamente buenas noticias
Mire como se mire, esta es una investigación emocionante que confirma que los fármacos inhibidores de la KMO, una clase completamente nueva de tratamientos para la EH, pueden proteger contra algunos de los daños que se producen en la enfermedad de Huntington. La mejora en la supervivencia mostrada en los ratones R6/2 con Huntington es definitivamente una buena noticia.
Muchowski es optimista de que el JM6 será adecuado para las pruebas en ensayos en humanos en un tiempo relativamente corto. Es probable que los resultados positivos del ensayo en ratones con Alzheimer aumenten la probabilidad de que el fármaco avance rápidamente, lo que impulsará los posibles beneficios para los pacientes con EH.
Y tanto si el JM6 se convierte en un tratamiento exitoso para los pacientes como si no, la idea de que puede alterar la enfermedad dentro del cerebro actuando sobre las células fuera del cerebro representa un cambio importante en nuestra forma de pensar sobre qué fármacos podrían ser candidatos para la EH. Ser incapaz de cruzar la barrera hematoencefálica podría no ser el factor decisivo que siempre hemos asumido que es.
¿Cuál es el truco?
Buenas noticias como esta deben celebrarse. Al mismo tiempo, HDBuzz cree que siempre es saludable ser un poco escéptico. Los pacientes y las familias con EH están demasiado familiarizados con escuchar sobre descubrimientos emocionantes que no se traducen en tratamientos. Son los primeros días para los inhibidores de la KMO, entonces, ¿cuáles son los posibles escollos aquí?
Una nota de precaución es que los ratones con EH tratados con JM6 vivieron más tiempo, pero no mostraron ninguna mejora en los síntomas. Eso podría deberse a que los ratones R6/2 tienen una enfermedad de progresión muy rápida. Pero es difícil predecir con certeza lo que podría verse en pacientes humanos con EH: ¿ellos también vivirían más tiempo, si se les administrara JM6? ¿Y se sentirían mejor y funcionarían mejor en el camino? Por el momento, simplemente no lo sabemos.
Otra cosa que vale la pena reflexionar es la forma muy indirecta en que está actuando el JM6. Hay muchos pasos entre tragar el fármaco y los efectos protectores de la Kyna. Eso podría tener sus ventajas: como señala Muchowski, podría hacer que el fármaco sea más seguro al igualar los efectos del fármaco. Por otro lado, cada paso adicional podría ser algo que podría no funcionar tan bien en pacientes humanos.
La única forma de resolver estos problemas con seguridad es probar el JM6 en humanos. Los ensayos clínicos en humanos tardarán varios años en establecerse, reclutarse y ejecutarse. Mientras tanto, deberíamos poder obtener más información del estudio del fármaco en otros modelos animales de EH.
La última palabra
Hemos estado esperando escuchar los resultados de esta investigación sobre inhibidores de la KMO durante un tiempo y este informe positivo, en una revista muy respetada, da un gran impulso al trabajo de Muchowski y otros investigadores que trabajan en el ángulo de la KMO. Puede apostar a que habrá más noticias sobre la KMO pronto, y HDBuzz estará allí para brindarle la información.
