Un pequeño ajuste genético podría retrasar los síntomas y activar la limpieza celular para la enfermedad de Huntington

Los científicos a menudo utilizan la genética, el estudio del ADN, para comprender los cambios celulares que causan la enfermedad. Al comparar el ADN de las personas con sus síntomas, pueden identificar diferencias genéticas específicas, llamadas variantes, que influyen en la gravedad de una enfermedad. La enfermedad de Huntington (EH) es muy adecuada para el análisis genético debido a sus raíces genéticas bien conocidas: una mutación de expansión en el gen HTT. En la EH, las letras genéticas CAG se repiten demasiadas veces, y esta repetición conduce a la enfermedad. Desde este descubrimiento, los científicos han buscado en toda la composición genética de decenas de miles de personas variantes que modifiquen cuándo comienza la EH, lo que se denomina edad de inicio. La definición de estas variantes y la prueba de su potencial terapéutico podrían conducir al desarrollo de fármacos que retrasen la aparición de los signos y síntomas de la EH.

Patrones genéticos

A diferencia de la mayoría de las enfermedades cerebrales, la EH ofrece una oportunidad única para el análisis genético porque un simple análisis de sangre puede determinar si alguien desarrollará la enfermedad, y su momento es algo predecible. Como ejemplo, alguien con 42 CAG podría comenzar a mostrar síntomas entre los 40 y los 50 años, pero es probable que alguien con más de 100 CAG muestre síntomas cuando sea niño. Debido a que la aparición de los síntomas está correlacionada con la longitud de la expansión CAG de una persona, los científicos pueden buscar variaciones genéticas adicionales que cambien la edad de inicio esperada.

Por ejemplo, si bien alguien puede o no contraer la enfermedad de Alzheimer, las personas con la mutación de la EH seguramente desarrollarán la enfermedad si viven lo suficiente, y esta previsibilidad significa que los científicos pueden buscar variantes que retrasen o prevengan la edad de inicio esperada. Estas predicciones no son perfectas (generalmente dentro de ~10 años), pero cuando se combinan con grandes grupos de personas, estas técnicas pueden identificar variaciones genéticas que afectan el momento de la enfermedad. Este es un enfoque poderoso para identificar posibles objetivos terapéuticos.

En un nuevo estudio, el trabajo encabezado por la Dra. Katherine Croce del laboratorio del Dr. Ai Yamamoto en la Universidad de Columbia aprovechó la previsibilidad de la EH para buscar personas cuya edad de inicio esperada no coincidiera con su edad de inicio real. Al comparar la edad de inicio de una persona con su ADN, encontraron una pequeña variante genética en un gen llamado WDFY3 que parecía retrasar el inicio de la EH entre 6 y 23 años, ¡potencialmente una cantidad enorme!

Sin embargo, este efecto solo se observó en una sola familia con EH. (Aunque una familia con EH muy grande de Venezuela). Además, esta peculiaridad genética solo se encuentra en alrededor del 1% de la población, y la EH ya es una enfermedad rara, por lo que confirmar este efecto en otras familias con EH podría ser difícil.

Limpieza en el pasillo del cerebro

Sin más datos humanos para confirmar el efecto protector de WDFY3, los investigadores recurrieron a modelos animales. Al introducir la misma variante de WDFY3 en un ratón que modela la EH, los investigadores investigaron si podían recrear el efecto protector. Sorprendentemente, cambiar solo una letra genética en el gen WDFY3 redujo la pérdida de neuronas en el cuerpo estriado, la región vulnerable del cerebro en la EH, y también redujo varias señales de estrés asociadas con la enfermedad, como la acumulación de grupos de proteínas tóxicas. Estos grupos de proteínas se forman porque la proteína HTT expandida no se pliega correctamente, lo que hace que se acumule en grandes depósitos de basura que promueven la muerte neuronal.

A continuación, el equipo preguntó cómo este pequeño cambio genético en WDFY3 podría tener un impacto tan grande. Para averiguarlo, observaron la proteína producida por WDFY3, llamada ALFY, que lleva a cabo la función del gen en la célula. Los genes como WDFY3 son los planos para las máquinas de proteínas, como ALFY, que realizan diversas actividades en la célula.

Sorprendentemente, la variación genética en WDFY3 no estaba afectando la actividad de ALFY, sino que estaba aumentando la cantidad de ALFY que flotaba en la célula. Cuando los investigadores aumentaron artificialmente la cantidad de ALFY en las células sin la variante protectora, todavía observaron un efecto protector similar. Estos resultados sugieren que la variante WDFY3 protege las neuronas no cambiando lo que hace ALFY, sino simplemente aumentando la cantidad que se produce. Entonces, ¿qué está haciendo ALFY y por qué tener más ayuda a mantener las neuronas sanas?

Impulsando el equipo de limpieza del cerebro

Investigaciones anteriores han demostrado que ALFY ayuda a etiquetar las proteínas viejas mal plegadas para su eliminación. ALFY es como un custodio que pega pegatinas de color naranja brillante en equipos viejos que deben ser retirados para su eliminación. Al marcar estas pilas de basura de proteínas, el equipo de limpieza sabe qué retirar.

Basándose en la función conocida de ALFY, los investigadores pensaron que los niveles más altos de ALFY simplemente mejoran la eficiencia de los sistemas de limpieza de la célula. Si esto fuera cierto, entonces el aumento de los niveles de ALFY debería proteger contra la acumulación de proteínas tóxicas en otras enfermedades cerebrales, como la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer. Estas enfermedades, como la EH, tienen un problema importante con la acumulación de pilas de basura de proteínas. Y, efectivamente, encontraron que los niveles más altos de ALFY parecían proteger también las neuronas en ratones que modelan estas enfermedades cerebrales, lo que sugiere que una vía común estaba en funcionamiento.

En conjunto, estos experimentos muestran que un pequeño cambio genético en WDFY3, que puede retrasar la aparición de los síntomas en la EH, probablemente funciona al impulsar la producción de su producto proteico ALFY. Al igual que contratar custodios adicionales, más ALFY ayuda a mantener las neuronas ordenadas al eliminar las proteínas tóxicas mal plegadas que se acumulan en la EH y contribuyen al daño en las neuronas. Estos resultados son doblemente emocionantes porque otras enfermedades cerebrales como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer enfrentan problemas similares y podrían beneficiarse igualmente de tener más ALFY alrededor.

Los fármacos terapéuticos dirigidos a aumentar ALFY podrían imitar la protección observada en personas con la variante original de WDFY3 que identificaron los investigadores. Aunque actualmente no existen tales fármacos, la idea de mejorar el equipo de limpieza celular del cerebro podría ser prometedora para múltiples enfermedades cerebrales, no solo la EH. Si se pueden descubrir tratamientos para aumentar ALFY de forma segura, pueden desbloquear una forma de ralentizar o prevenir la acumulación de proteínas que contribuye a la degradación de las células cerebrales no solo en la EH, sino también en otras enfermedades cerebrales.

Resumen

• La enfermedad de Huntington (EH) es especialmente adecuada para los estudios genéticos porque la longitud de CAG predice (aproximadamente) cuándo comenzarán los síntomas.
• Los investigadores buscaron personas cuya edad de inicio real no coincidiera con su inicio previsto para encontrar modificadores genéticos.
• Se encontró una variante rara en WDFY3 en una gran familia venezolana con EH y puede retrasar el inicio entre 6 y 23 años.
• La variante aumenta los niveles de la proteína WDFY3 ALFY, que ayuda a las células a eliminar la «basura» de proteínas mal plegadas.
• En ratones que modelan la EH, el aumento de ALFY redujo la pérdida de neuronas y la acumulación de proteínas tóxicas, incluso sin la variante genética protectora.
• El aumento de ALFY también protegió las neuronas en modelos de ratón de Parkinson y Alzheimer, lo que sugiere una vía protectora compartida.
• Aún no existen fármacos que aumenten ALFY, pero atacar este sistema de limpieza podría convertirse en una estrategia de tratamiento prometedora para la EH y otras enfermedades cerebrales.

Saber más

Artículo de investigación original, «Una variante genética rara confiere resistencia a la neurodegeneración en múltiples trastornos neurológicos al aumentar la autofagia selectiva» (acceso abierto).