Calmar el sistema inmunitario ayuda a los ratones con enfermedad de Huntington
Un fármaco que activa el CB2 mejora la supervivencia y los síntomas en ratones con enfermedad de Huntington al calmar el sistema inmunitario
Se cree que el sistema inmunitario se comporta de forma anómala en la enfermedad de Huntington. Ahora, se ha demostrado que un fármaco que activa los receptores CB2 en las células inmunitarias mejora los síntomas y la supervivencia en ratones HD, con implicaciones interesantes para el sistema inmunitario como objetivo de las terapias para la EH.
El sistema inmunitario en la EH
La enfermedad de Huntington se denomina enfermedad neurodegenerativa, porque la mayoría de los síntomas son causados por el mal funcionamiento y la muerte de las neuronas. Pero la proteína huntingtina mutante que causa la EH es producida por todas las células del cuerpo y, en los últimos años, los investigadores han estado mirando más allá del cerebro en la búsqueda de tratamientos para la EH.
Crédito de la imagen: Society for Neuroscience (Bouchard et al.)
Un descubrimiento que ha surgido de este enfoque de cuerpo entero es que el sistema inmunitario, nuestra defensa contra infecciones y lesiones, parece comportarse de forma ligeramente diferente en pacientes con EH.
En promedio, los niveles de sustancias químicas de señalización inmunitaria llamadas citocinas son más altos de lo normal en personas con la mutación de la enfermedad de Huntington, incluso antes de que comiencen los síntomas. Y los glóbulos blancos de los pacientes con EH son hiperactivos: cuando se cultivan en el laboratorio y se activan con sustancias químicas de bacterias, producen más citocinas de lo normal.
Los vínculos entre el gen de la EH, el comportamiento del sistema inmunitario y el cerebro aún se están resolviendo. Pero ya hay indicios de que alterar artificialmente el sistema inmunitario podría ser una forma de combatir la EH.
El año pasado, un grupo de investigadores dirigido por el Dr. Paul Muchowski en el Instituto Gladstone de Enfermedades Neurológicas en California demostró que alterar el comportamiento químico de los glóbulos blancos, utilizando un fármaco llamado JM6, hacía que los ratones HD vivieran más tiempo. Y a principios de este año, el equipo de Muchowski informó que el trasplante de médula ósea de ratones ‘normales’ a ratones HD era levemente beneficioso.
Por lo tanto, estudiar el sistema inmunitario para comprender la EH, y como objetivo para posibles tratamientos, es un tema candente en este momento. Y con un nuevo artículo en el Journal of Neuroscience, el equipo de Muchowski lo ha vuelto a hacer, esta vez con un estudio notable centrado en la actividad de los ‘receptores CB2’ en el sistema inmunitario.
¿Receptores CB2?
Un receptor es una molécula que sobresale de una célula, esperando que una sustancia química de señalización la alcance. Cuando eso sucede, el receptor desencadena una serie de eventos químicos dentro de la célula, que eventualmente cambian el comportamiento de la célula.
Cada receptor solo es capaz de ‘atrapar’ un tipo particular de sustancia química de señalización, y cada receptor causa su propia serie de eventos en la célula. Así es como cada célula de nuestro cuerpo puede responder adecuadamente a una variedad de señales.
Los receptores CB2 son parte de la familia de receptores ‘cannabinoides’. Se llaman así porque pueden ser activados por las sustancias químicas del cannabis. Pero, para que quede claro, ¡este no es un estudio sobre el cannabis!
Una cosa interesante sobre los receptores CB2 es que se encuentran principalmente en las células del sistema inmunitario. La activación de los receptores CB2 ‘calma’ estas células inmunitarias, lo que hace que produzcan menos de sus propias sustancias químicas de señalización: las citocinas que mencionamos anteriormente.
Sabiendo esto, y sabiendo que el sistema inmunitario está hiperactivo en la enfermedad de Huntington, la activación de los receptores CB2 debería ser algo bueno. Mirándolo al revés, la desactivación de los receptores CB2 podría ser mala en la EH. El equipo de Muchowski analizó ambas posibilidades, comenzando con la segunda.
Eliminación del gen CB2
El equipo comenzó con animales modelo de la enfermedad de Huntington llamados ratones BACHD, que producen la proteína huntingtina mutante humana y desarrollan síntomas similares a la EH. Los síntomas en ratones BACHD comienzan alrededor de los seis meses de edad y progresan lentamente.
Luego utilizaron ingeniería genética para crear ratones BACHD que no tienen el gen que produce el receptor CB2. La eliminación de un gen de esta manera se llama ‘eliminación’ genética.
“Cuando se detuvo el ensayo después de trece semanas, el 30% de los ratones no tratados habían muerto. Pero ninguno de los ratones tratados con GW murió”
Los ratones BACHD sin receptores CB2 desarrollaron síntomas mucho más rápido que los ratones BACHD normales, alrededor de los tres meses en lugar de los seis.
Para verificar que el inicio más temprano no se debiera simplemente a que la falta de CB2 es mala para el cerebro, el equipo de Muchowski analizó un tercer conjunto de ratones. Estos carecían de CB2 pero no producían huntingtina mutante. Esos ratones parecían normales. Fue solo cuando ambas anomalías genéticas estaban presentes, produciendo huntingtina mutante y faltando CB2, que los ratones desarrollaron síntomas progresivos muy rápidamente.
Y no fueron solo los síntomas los que empeoraron en estos ratones. Los investigadores analizaron los niveles de una proteína llamada sinaptofisina en sus cerebros. La sinaptofisina es esencial para las conexiones entre las neuronas, y había mucho menos en los cerebros de los ratones BACHD que no tenían receptores CB2.
Activación de CB2 con un fármaco: GW
Con los resultados de la eliminación de CB2 que sugieren que los receptores CB2 están haciendo algo para ayudar a mantener los síntomas a raya en la enfermedad de Huntington, el equipo de Muchowski dio el siguiente paso al intentar aumentar la actividad de los receptores CB2. Para hacer esto, utilizaron un fármaco activador de CB2 llamado GW405833, o GW para abreviar.
Para probar si la activación de los receptores CB2 con GW es útil, los investigadores utilizaron ratones modelo de la enfermedad de Huntington llamados ratones R6/2. Estos ratones desarrollan síntomas cuando son muy jóvenes y se enferman rápidamente.
GW se inyectó regularmente en ratones R6/2 poco después de que comenzaran los síntomas, a partir de las cuatro semanas de edad. Sus síntomas de movimiento se probaron midiendo su capacidad de equilibrio. A los ratones tratados con GW les fue mejor que a los ratones no tratados: pudieron equilibrarse en un poste giratorio durante casi el doble de tiempo.
Los ratones R6/2 generalmente mueren después de unos cinco meses, pero el tratamiento con GW produjo algo bastante dramático. Cuando se detuvo el ensayo después de trece semanas, el 30% de los ratones no tratados habían muerto. Pero ninguno de los ratones tratados con GW murió. Por supuesto, no sabemos cuánto tiempo habrían vivido después del ensayo, pero de cualquier manera que lo mires, esto es algo sorprendente.
Después, el equipo de Muchowski midió los niveles de sinaptofisina en el cerebro. Recuerde que estos habían sido más bajos en los ratones con eliminación de CB2. En los ratones tratados con GW, los niveles de sinaptofisina fueron más altos, lo que sugiere que un efecto beneficioso de GW es mejorar las conexiones entre las neuronas.
Con tan buenos resultados del tratamiento temprano, los investigadores repitieron el ensayo, comenzando el tratamiento un mes después, a las ocho semanas de edad. Para entonces, los ratones ya estaban bastante enfermos. Pero el fármaco seguía siendo beneficioso para los problemas de movimiento y las conexiones cerebrales.
¿Sangre o cerebro?
Los receptores CB2 se encuentran principalmente en las células inmunitarias, que a su vez se encuentran principalmente en la sangre, la médula ósea y el bazo. El cerebro tiene sus propias células inmunitarias, llamadas microglía. Por lo tanto, es importante preguntar qué células está tratando realmente GW. ¿Está mejorando los síntomas a través de la microglía en el cerebro o los glóbulos blancos en el cuerpo?
El equipo de Muchowski utilizó un truco inteligente para averiguarlo. A algunos ratones R6/2 se les administraron dos fármacos. Uno era GW; el otro era un ‘antagonista’ de CB2 llamado SR2. Un antagonista es un fármaco que bloquea la actividad de un receptor. Entonces, SR2 y GW se cancelan entre sí, y es como si no se hubiera administrado ningún fármaco.
Eso no suena terriblemente inteligente, hasta que te enteras de que los fármacos llegan a diferentes lugares del cuerpo. GW va a todas partes: la sangre, los órganos y el cerebro. Pero SR2 no llega al cerebro: se queda en la sangre y los órganos. Entonces, debido a que SR2 neutraliza el efecto de GW en el cuerpo, los ratones tratados con ambos fármacos solo obtienen los efectos de GW en el cerebro.
Si GW está funcionando en el cerebro, esperarías que los animales tratados doblemente mejoraran, pero no fue así. Se enfermaron y murieron como los ratones no tratados. Eso sugiere que los beneficios de GW provienen de sus efectos sobre las células inmunitarias fuera del cerebro.
Se había visto algo similar para el otro fármaco de Muchowski, JM6. Juntos, estos resultados sugieren que cambiar el comportamiento del sistema inmunitario en el cuerpo puede tener efectos beneficiosos para el cerebro, abriendo muchas nuevas líneas de ataque en la lucha contra la enfermedad de Huntington.
Yendo un paso más allá
¿Cómo podría GW trabajando en las células inmunitarias beneficiar al cerebro? Una posibilidad es a través de la acción de las citocinas, esas moléculas de señalización inmunitaria que mencionamos anteriormente. Recuerde que las muestras de sangre de pacientes con la enfermedad de Huntington tienen niveles más altos de estas citocinas, particularmente una llamada IL-6.
Cuando el equipo de Muchowski midió los niveles de IL-6 en los ratones tratados con GW, descubrieron que eran más bajos; efectivamente, el GW había ‘calmado’ el sistema inmunitario hiperactivo. Entonces, estos científicos trabajadores llevaron a cabo otro ensayo de fármacos para investigar más a fondo la IL-6.
Esta vez, les dieron a los ratones R6/2 inyecciones de una proteína de anticuerpo que se adhiere a la IL-6 y le dice al cuerpo que la elimine. Los ratones tratados con este anticuerpo reductor de IL-6 tuvieron un mejor control del movimiento que los ratones no tratados. El efecto no fue tan dramático como se había visto con GW, pero estaba allí, lo que sugiere que la reducción de IL-6 podría ser una forma en que los beneficios de GW están llegando al cerebro.
Resumiendo
Este estudio, que representa años de trabajo, nos da mucho que pensar.
Ya sabíamos que el sistema inmunitario se comporta de manera algo diferente en la EH, pero teníamos menos claro si tratarlo directamente era una buena idea.
El estudio de Muchowski proporciona evidencia sólida de que los receptores CB2 son un vínculo importante entre el sistema inmunitario en el cuerpo y la enfermedad de Huntington en el cerebro.
El fármaco GW produjo beneficios bastante dramáticos para estos ratones R6/2 muy enfermos, pero GW nunca se ha probado en humanos, por lo que se necesitarán muchas pruebas de seguridad para asegurarse de que no sea dañino. Los fármacos que activan los receptores CB están autorizados en algunos países (por ejemplo, Sativex para los síntomas de la esclerosis múltiple), pero no hay un activador CB2 específico en el mercado.
También vale la pena recordar que otros fármacos que han mejorado el ratón R6/2 no han tenido éxito hasta ahora cuando se prueban en humanos, porque ningún animal es un modelo perfecto de la enfermedad de Huntington.
Un ángulo interesante de esta investigación es el leve beneficio del anticuerpo IL-6. Curiosamente, dicho fármaco ya está autorizado para uso humano en la artritis: se llama tocilizumab (o Actemra). Un ensayo en humanos de ese fármaco en la enfermedad de Huntington es una posibilidad, y probablemente sería más rápido de poner en marcha que un ensayo de GW.
Finalmente, porque sabemos que todavía te lo estás preguntando, este estudio no puede decirnos nada útil sobre si el cannabis es útil para los pacientes con la enfermedad de Huntington. Aunque el cannabis contiene moléculas activadoras de CB2, contiene cientos de otras sustancias químicas, muchas de las cuales tienen otros efectos biológicos, que no se han probado en la EH. Entonces, aunque sabemos que el cannabis es popular en la EH y más allá, no podemos darle un sello de aprobación científica basado en este estudio.
