Un ensayo exitoso de terapia génica en la enfermedad de Parkinson da esperanza para la EH
Éxito de la ‘terapia génica’ cerebral en la enfermedad de Parkinson: buenas noticias para tratamientos similares que se están desarrollando para la EH
Los científicos han utilizado con éxito virus para administrar genes a los cerebros de pacientes con la enfermedad de Parkinson. El gen transportado por los virus mejoró los síntomas de movimiento de los pacientes que recibieron las inyecciones. Esto demuestra que la terapia génica en el cerebro puede funcionar, lo que da esperanza para terapias similares en la EH.
Las conexiones entre la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington
Al igual que la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson es una afección neurodegenerativa. Esto significa que está causada por la muerte prematura de las células cerebrales llamadas neuronas. En cierto modo, los síntomas de la EH y el Parkinson pueden parecer diferentes: la característica de los pacientes con la enfermedad de Parkinson es la dificultad para iniciar los movimientos, mientras que la característica más obvia de la EH es tener demasiados movimientos. Pero los circuitos cerebrales en el mismo vecindario están involucrados en ambas enfermedades.
En lo profundo de la capa externa convoluta del cerebro (la ‘corteza’) hay un conjunto de estructuras llamadas ‘ganglios basales’. Estas partes del cerebro son importantes para la regulación del movimiento, entre otras cosas. Diferentes partes de los ganglios basales tienen efectos opuestos: algunas causan un aumento del movimiento cuando las células que los componen se activan, y otras causan una disminución del movimiento. La parte de los ganglios basales que suele verse afectada primero en la EH tiene el efecto de inhibir el movimiento, por lo que, cuando no funciona correctamente, los pacientes experimentan movimientos excesivos.
Terapia génica frente a ‘moléculas pequeñas’
La mayoría de los fármacos son lo que los científicos llaman ‘moléculas pequeñas’. Se trata de productos químicos sencillos diseñados para difundirse directamente por todo el cuerpo y provocar efectos beneficiosos al unirse a pequeñas máquinas de la célula llamadas proteínas. La mayoría de los fármacos de ‘moléculas pequeñas’ actúan al encontrarse con la proteína y detener su función.
Es mucho más fácil diseñar fármacos que impidan que las proteínas funcionen que crear fármacos que hagan que las proteínas hagan cosas nuevas. Imagine una máquina compleja con engranajes giratorios y piezas entrelazadas. Es más fácil tirar una piedra a los engranajes y detener la máquina que añadirle una nueva función. Por lo tanto, la idea detrás de gran parte del descubrimiento de fármacos es encontrar productos químicos que se adhieran a las proteínas y eviten que funcionen.
Pero a veces sabemos por modelos animales de la enfermedad que necesitamos que ocurra más de algo, no menos. En el caso de la enfermedad de Parkinson, se ha demostrado en ratones que una mayor cantidad de una sustancia química cerebral llamada ‘GABA’ en parte de los ganglios basales ayuda con los síntomas. Este hallazgo en animales fue respaldado en humanos sometidos a cirugía para el Parkinson: los cirujanos aplicaron GABA directamente a parte de los ganglios basales y encontraron que mejoraba temporalmente los síntomas del Parkinson.
La inyección directa de GABA en el cerebro no funcionará a largo plazo, porque el cerebro utiliza y degrada rápidamente la sustancia química. Entonces, ¿podemos conseguir que esta región del cerebro produzca más GABA por sí misma? Un grupo de científicos y médicos decidió intentar administrar un gen que instruya a las células para que produzcan más GABA. Si pudieran introducir este gen en esta parte específica de los ganglios basales, el cerebro produciría su propio GABA y eso podría mejorar los síntomas, como se vio temporalmente cuando se infundió GABA directamente.
Administración de terapia génica
Si es así de fácil, ¿por qué no inyectar simplemente el gen para decir a las células que produzcan más GABA? Desafortunadamente, no es tan sencillo. Los ‘genes’ están hechos en realidad de largos trozos de ADN. Estos suelen ser miles de ‘letras’ conectadas en una larga cadena. En el caso del gen que dice a las células cerebrales que produzcan más GABA, hay más de 3.000 ‘letras’ de ADN que deben leerse. Introducir ese enorme trozo de ADN en las células es muy complicado. Si simplemente inyectáramos ADN en el cerebro, muy poco de él entraría en las células, la mayor parte se quedaría ahí sin hacer nada.
Un paso adelante, los virus. Estos diminutos gérmenes son genios en el transporte de ADN de célula a célula, como sabe cualquiera que haya tenido un resfriado. Un virus es básicamente un paquete de proteínas con una carga de ADN y un equipo especializado para inyectar ese ADN en las células.
Crédito de la imagen: PNAS (Xie et al)
Los científicos pueden modificar los virus para que no puedan hacer más copias de sí mismos, pero siguen siendo muy útiles para entrar en las células y entregar una carga de genes. Al cargar estos virus inofensivos con los genes que les interesan, los científicos pueden utilizarlos para administrar cualquier gen a las regiones donde se necesita. En este caso, los científicos utilizaron un virus llamado ‘virus adenoasociado (tipo 2)’, lleno de copias de un gen que instruye a las células para que produzcan más GABA.
Los neurocirujanos involucrados en el estudio inyectaron entonces este virus ‘modificado genéticamente’ en los ganglios basales de pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada. Como ‘control’, algunos pacientes recibieron inyecciones que no contenían virus. Ni los médicos ni los pacientes sabían si habían recibido el virus.
¿Funcionó?
Después de 1, 3 y 6 meses, todos los pacientes del estudio fueron evaluados por un médico especialista en Parkinson. Los pacientes que habían recibido el virus del gen GABA obtuvieron mejores resultados que los pacientes que recibieron inyecciones de control, mostrando casi el doble de mejora en la función motora. Ahora se hará un seguimiento de los pacientes durante 6 meses adicionales para ver si estas mejoras persisten.
¿Cómo es esto relevante para la EH?
Mucha gente cree que una técnica llamada ‘silenciamiento de la huntingtina’ es la mejor esperanza para cambiar el curso de la EH. Un enfoque de esta técnica se llama ‘interferencia de ARN’, o ‘ARNi’. La idea actual sobre el uso del ARNi en el cerebro es que requerirá la inyección directa en el cerebro, posiblemente utilizando virus.
Este estudio de terapia génica para la enfermedad de Parkinson se dirigió a una región del cerebro muy cercana al objetivo probable de futuros ensayos de terapia génica para la enfermedad de Huntington. El hecho de que los cirujanos fueran capaces de dirigirse a esta región del cerebro con éxito, y los virus hicieran su trabajo de entrega de un gen, demuestra que la terapia génica puede funcionar en el cerebro. Esto da esperanza de que estas técnicas sean útiles en ensayos de la enfermedad de Huntington diseñados de forma similar.
