Una inyección especial de ‘grasa cerebral’ ayuda a ratones con EH
La inyección directa en el cerebro de ratones con EH de un tipo bueno de grasa llamada gangliósido GM1 proporciona un beneficio drástico
El cerebro humano es rico en muchos tipos diferentes de grasa. Algunas de estas moléculas grasientas se reducen en la EH, y un nuevo estudio demuestra que el reemplazo de un tipo específico, llamado gangliósido GM1, conduce a mejoras drásticas en el comportamiento de los ratones con EH.
Las moléculas de grasa y el cerebro
‘Grasa’ es una palabra amplia con mala reputación. Pero la palabra básicamente describe cualquier sustancia grasienta en las células y el cuerpo. La biología de la grasa es en realidad bastante complicada: existen varios tipos diferentes de grasa que tienen funciones especiales, particularmente en el cerebro.
El cerebro depende en gran medida de la grasa para su función normal. Al igual que los cables eléctricos, las proyecciones del cerebro están recubiertas con un ‘aislante’ que ayuda a que las señales viajen largas distancias sin perderse. Los aislantes que rodean estas proyecciones en el cerebro están hechos de grasa, por lo que, lejos de ser algo malo, la grasa es fundamental para la función normal del cerebro.
Gangliósidos en la EH
En 2010, un grupo dirigido por Simonetta Sipione en la Universidad de Alberta demostró que un tipo interesante de grasa llamada gangliósido GM1 se reducía en las células y los cerebros de pacientes con EH.
Los ‘gangliósidos’ son tipos especiales de grasa que actúan, no solo para aislar el cableado de nuestro cerebro, sino también para señalar mensajes importantes. Sabemos que los gangliósidos son importantes, porque las terribles enfermedades infantiles son el resultado de mutaciones genéticas que afectan el manejo normal de los mismos por parte del cuerpo.
Los problemas cerebrales son una característica común de las enfermedades causadas por mutaciones que afectan a los gangliósidos, lo que sugiere que, sean cuales sean las funciones que desempeñen los gangliósidos, son de vital importancia para la función cerebral. Cuando Sipione y sus colegas observaron reducciones en el gangliósido GM1, se quedaron con una pregunta: ¿podría el reemplazo de estas grasas importantes ayudar con la EH?
Reemplazo de GM1
Para abordar esta pregunta, Sipione y su equipo recurrieron a ratones portadores de una copia mutante del gen humano de la EH. Estos ratones desarrollan síntomas, particularmente problemas de movimiento, que podrían ser similares a los síntomas en pacientes con EH. Al igual que los pacientes con EH, estos ratones también tienen niveles reducidos de gangliósido GM1.
La forma más sencilla posible de reemplazar algo que falta es simplemente inyectarlo, y eso es justo lo que hizo este equipo de científicos. Para centrarse en el papel de los gangliósidos en el cerebro, el equipo de Sipione utilizó pequeñas bombas para administrar GM1 directamente en el cerebro de los ratones durante 4 semanas. Fueron capaces de medir los niveles de GM1 en el cerebro y determinar que este enfoque fue exitoso: los niveles de GM1 aumentaron a la normalidad después de la infusión.
Los ratones mejoraron
Entonces, ¿funcionó esta terapia de reemplazo? Sí, y sorprendentemente bien, a juzgar por las mejoras observadas en el comportamiento de los ratones. Los ratones fueron inyectados con GM1 a los 5 meses de edad; aunque jóvenes para un humano, esta es aproximadamente la mediana edad para un ratón. En esta etapa, los ratones ya tenían problemas de coordinación, y la infusión con GM1 condujo a una reversión total de estos problemas. El equipo utilizó varias pruebas diferentes para comprender cómo había mejorado el comportamiento de los ratones, y los ratones tratados superaron todas las pruebas.
Esto es algo emocionante: muchos tratamientos en modelos de ratones con EH comienzan a una edad temprana, antes de que comiencen los síntomas. Esto sería mucho más difícil de hacer para los humanos porque las preocupaciones éticas y de seguridad hacen que sea muy difícil imaginar el tratamiento de los portadores de la mutación de la EH desde el nacimiento. El tratamiento de animales después de que ya tienen síntomas de la enfermedad es mucho más relevante para comprender lo que podría suceder si intentáramos esto en humanos, pero sorprendentemente la mayoría de los ensayos en animales no se ejecutan de esta manera.
¿Cómo funcionó?
Debido a que no entendemos completamente todos los trabajos realizados por los gangliósidos en el cerebro, es difícil decir con precisión por qué las inyecciones de GM1 fueron tan beneficiosas. Pero Sipione y su equipo tenían curiosidad por saber si había algún cambio en las cosas que sí entendemos que pudiera explicar los beneficios observados.
La proteína huntingtina, mutada en pacientes con EH, se modifica en las células después de su fabricación. Una de las formas en que se modifica es etiquetando la proteína con pequeñas etiquetas químicas que pueden cambiar el lugar al que va la proteína dentro de la célula, así como otros efectos menos conocidos.
Para ayudar a comprender los resultados de GM1, Sipione recurrió a Ray Truant, un experto en este tipo de modificación de la proteína huntingtina en la Universidad McMaster. Los dos equipos analizaron dos ‘direcciones’ específicas dentro de la proteína huntingtina, llamadas S13 y S16. Sabemos que agregar etiquetas de ‘fosfato’ en estos puntos hace que la proteína huntingtina mutante sea mucho menos tóxica.
De acuerdo con la idea de que más fosforilación en estos dos sitios son buenas noticias, el equipo de Sipione encontró más fosforilación en ratones tratados con GM1. Esto da algunas indicaciones a los científicos mientras intentan comprender el mecanismo que utiliza GM1 para proteger las células.
Potencial humano
El resultado de Sipione y su equipo es muy emocionante, pero ¿podría conducir a ensayos en humanos? Generalmente, es muy difícil proyectar qué tan bien se ‘traducirán’ este tipo de estudios de animales a humanos, pero en este caso hay algunas buenas señales.
Primero, GM1 se ha utilizado en humanos en ensayos clínicos con un buen historial de seguridad. La seguridad simple es un gran obstáculo para muchos medicamentos. Además, en un pequeño ensayo de 5 pacientes, GM1 se ha infundido en los cerebros de pacientes con la enfermedad de Alzheimer durante 1 año sin eventos adversos importantes. Este tipo de administración cerebral es complicado, por lo que es una buena noticia que GM1 parezca bien tolerado después de este tipo de infusión directa.
Estos son los primeros días para GM1 como terapia para la EH: quedan muchos pasos si se va a probar en pacientes humanos. Pero el nivel de mejora de los ratones es sorprendente, y debemos esperar futuros estudios sobre el papel potencial de GM1 como terapia en la EH.
Saber más
- Estudio original que describe los beneficios del tratamiento con GM1 en ratones con EH en las Actas de la Academia Nacional de los Estados Unidos (el artículo completo requiere pago o suscripción)
- Artículo de 2010 de Sipione que describe el trabajo celular inicial sobre GM1 en EH (el artículo completo requiere pago o suscripción)
