Entrevista: Equipo científico de CHDI

La Conferencia de Terapéutica de la Enfermedad de Huntington de 2012 trajo consigo una buena dosis de noticias, entusiasmo y optimismo para las personas que esperan desesperadamente tratamientos eficaces para la EH. HDBuzz entrevistó a algunas de las principales mentes científicas detrás del organizador de la Conferencia, CHDI Foundation, Inc.

¿Qué es CHDI?

Nos sorprende continuamente que muchas personas de familias afectadas por la EH no hayan oído hablar de CHDI, teniendo en cuenta que son, con diferencia, la mayor fuente de financiación para la investigación de la enfermedad de Huntington en todo el mundo.

La estructura y la misión de CHDI son muy inusuales, no solo dentro de la enfermedad de Huntington, sino en cualquier área de investigación. En muchos sentidos, CHDI se asemeja a una empresa farmacéutica comercial: tiene una estructura de gestión, una cartera de «objetivos» y emplea a científicos dedicados a la búsqueda de fármacos, muchos de ellos con experiencia en la industria farmacéutica. Sin embargo, CHDI es una organización sin ánimo de lucro, financiada íntegramente con donaciones, sin necesidad de ofrecer un rendimiento financiero a los accionistas. La principal motivación de CHDI es el tiempo, no el dinero. CHDI está comprometida exclusivamente con el desarrollo de tratamientos para una sola enfermedad, la de Huntington, y, de forma igualmente inusual, no tiene laboratorios propios, sino que impulsa la investigación de la EH a través de colaboraciones con investigadores académicos y comerciales.

Nuestra entrevista en la Conferencia de 2011 cubrió la inusual configuración de CHDI en detalle. Este año, queríamos concentrarnos en las novedades y en la palpable sensación de entusiasmo en la Conferencia de 2012 en torno a los próximos ensayos de nuevos fármacos para la EH.

Un momento emocionante para los fármacos

Como muestran nuestros tuits e informes de la Conferencia, existe la sensación real de que 2012 marcará el comienzo de una nueva era en el desarrollo de fármacos para la enfermedad de Huntington. Se están planeando varios ensayos en humanos largamente esperados de silenciamiento génico, y los esfuerzos paralelos de CHDI para producir nuevos fármacos dirigidos específicamente a diferentes problemas en la EH han avanzado drásticamente.

Comenzamos preguntando a Robert Pacifici, director científico de CHDI, qué diferenciaba estos próximos ensayos de lo que habíamos visto antes. Tres cosas le hacen ser optimista, respondió. «La primera es el número de oportunidades. Tenemos muchas cosas en la recámara que están en una fase muy avanzada. La segunda es la diversidad. Si solo nos centráramos en un enfoque, estaría muy nervioso, pero no es así, hay diversidad».

Pacifici y sus responsables de química y biología, Celia Domínguez e Ignacio Muñoz-Sanjuan, están orgullosos, con razón, de los fármacos que han diseñado y probado minuciosamente. Una cosa que distingue a la próxima generación de fármacos experimentales es que fueron diseñados específicamente para la enfermedad de Huntington en lugar de ser readaptados de otras enfermedades, o como dice Domínguez, «estas moléculas fueron hechas a mano para la EH desde el principio».

El tercer cambio que CHDI pretende conseguir va al corazón mismo de lo que motiva a los investigadores a realizar un ensayo clínico. «Tenemos cosas diseñadas de tal manera que hay muchas posibilidades de éxito, pero si fracasan», dice Pacifici, «seguirán siendo informativas. Todo va a dar un resultado definitivo».

Eso requiere dos ajustes fundamentales en la forma en que se realizan los ensayos. En primer lugar, tiene que haber pruebas exhaustivas del fármaco antes de que llegue a un ensayo en humanos, para asegurarse de que hace lo que se supone que debe hacer. En segundo lugar, el ensayo tiene que estar diseñado de forma que permita que los resultados tengan sentido, ya sean positivos o negativos.

Dado el coste financiero y de tiempo de los ensayos, dice Pacifici, no es suficiente con obtener un resultado negativo y no saber por qué. Los diseños de los ensayos de CHDI utilizan tres capas de «biomarcadores» para rastrear los efectos de un fármaco desde que alcanza su objetivo hasta que tiene un «efecto biológico significativo» en la enfermedad. «Sigue siendo posible, incluso con esas tres cosas, que el fármaco no cure la enfermedad de Huntington, pero si sé que he alcanzado el objetivo, y no cura la EH, sé que ese objetivo es uno del que hay que alejarse».

Como ejemplo del enfoque de CHDI, Pacifici cita la caspasa-6, una enzima que se cree que es importante para cortar la proteína huntingtina mutante en fragmentos venenosos. CHDI trabajó intensamente para estudiar la enzima y desarrollar fármacos para reducir su actividad. Pero cuanto más descubrían, menos prometedor parecía como enfoque de tratamiento, y se tomó la difícil decisión de interrumpir el programa. Pero CHDI no se limitó a alejarse de la caspasa-6, señala Pacifici. «Nos aseguramos de cerrar el proyecto correctamente y estamos publicando nuestros hallazgos, para que cualquier otra persona interesada pueda retomarlo. Estamos encantados de que se demuestre que estamos equivocados».

Un nuevo enfoque

Con el silenciamiento génico y fármacos prometedores como los inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) y los inhibidores de KMO avanzando rápidamente hacia los ensayos clínicos, si CHDI fuera una empresa farmacéutica normal, este podría ser el momento de pausar sus esfuerzos para descubrir nuevos objetivos y desarrollar nuevas moléculas. En cambio, la Fundación acaba de presentar un nuevo enfoque para el problema del estudio y el desarrollo de tratamientos para la EH: el uso de la biología de sistemas.

Keith Elliston es el nuevo vicepresidente de biología de sistemas de CHDI. «Los sistemas biológicos», explica Elliston, «tienen una naturaleza particular que no se puede entender mirando las partes individuales de una en una. Tenemos que mirar la colección de partes como un todo, en lugar de componentes individuales».

Suena tan sensato que nos preguntamos brevemente por qué alguien haría algo diferente. Elliston cambia al modo historia. «La revolución de la biología molecular cambió fundamentalmente la forma en que pensamos sobre la biología. Nos llevó de un estado en el que mirábamos los sistemas enteros tal como funcionan, a donde podíamos reducirlos a sus componentes atómicos. Pero está muy claro que los sistemas biológicos son mucho más complejos que eso».

Muy bien, pero ¿no es la enfermedad de Huntington básicamente un problema simple: un único tartamudeo genético que causa la muerte de las células cerebrales? No del todo, dice Elliston. Una célula con la mutación de la EH ha «cambiado su naturaleza: no está muerta, sigue viva, pero está fundamentalmente alterada. El reto es averiguar cómo se ha alterado, y luego cómo podemos empujar el sistema de nuevo a un estado más favorable».

Elliston cree que la biología de sistemas presenta una nueva forma de abordar el desarrollo de fármacos. «La sabiduría convencional dice que si hacemos un fármaco que altera un solo punto del sistema, podemos cambiar la forma en que funciona el sistema. Pero los fármacos tienen muchos efectos diferentes, y puede ser la colección de efectos lo que empuje el sistema en una dirección u otra».

En cierto sentido, entonces, parece que la biología de sistemas consiste en darse cuenta de que siempre hemos estado tratando con sistemas, tal vez sin darnos cuenta. Elliston tiene una buena analogía. «Si tomo un alfiler y lo empujo contra un globo, lo reviento. Si tomo una mano y la empujo en muchos puntos, cambia de forma. Es lo mismo con la biología. Cuanto más suavemente lo empuje, más probable es que lo mueva de un estado a otro».

La apertura y el intercambio son aspectos importantes del avance de CHDI hacia la biología de sistemas. La Fundación tiene muchos socios académicos e industriales, y pretende salvar las diferencias donde esas formas tradicionales de trabajar no siempre funcionan bien. «Lo fundamental que puede hacer CHDI es construir la base de datos: cuáles son los modelos correctos que necesitamos, cuáles son los mecanismos de la enfermedad; cuando juntamos estas cosas y las empaquetamos, podemos básicamente poner en marcha programas de EH en toda la industria farmacéutica, porque hemos hecho la biología».

«Las grandes farmacéuticas»

Ha sido un año agridulce para la industria farmacéutica y la enfermedad de Huntington. Las familias de la EH se sintieron comprensiblemente decepcionadas cuando Novartis anunció que iba a cerrar su programa de enfermedades neurodegenerativas, incluido su trabajo sobre la EH.

Mientras tanto, otro gigante farmacéutico, Pfizer, anunció grandes resultados preliminares de su colaboración con CHDI, para desarrollar fármacos PDE para mejorar el funcionamiento de las conexiones sinápticas entre las neuronas. Pfizer está planeando ahora un ensayo farmacológico que podría comenzar ya en 2013.

Pacifici sigue siendo positivo sobre la participación a veces impredecible de las empresas farmacéuticas comerciales en la investigación de la EH. «Como CHDI tiene el lujo del largo plazo y los recursos financieros», dice, «podemos superarlo. Es decepcionante cuando una empresa resta prioridad a las cosas, pero nuestra estrategia ha sido asegurarnos de que nada de lo que está en el camino crítico esté fuera de nuestro control».

De pequeñas semillas

CHDI se ha reinventado este año con un nuevo logotipo, un árbol hecho de estructuras conectadas, que representa la química de las moléculas de los fármacos, o posiblemente los sistemas biológicos de Elliston. Es una imagen apropiada, ya que las plántulas que CHDI ha estado plantando y cuidando estos últimos siete años a menudo han demostrado ser frágiles y difíciles de cultivar. Pero existe una sensación real, tanto dentro de la Fundación como en la comunidad mundial de investigadores de la EH, de que sus esfuerzos serán recompensados y todas las razones para creer que los próximos ensayos de fármacos «diseñados específicamente pensando en la EH» darán sus frutos. O, al menos, proporcionarán algún refugio de la tormenta.

Saber más

• Nuestra entrevista de 2011 con la dirección de CHDI