Mapeando el vecindario: los nuevos socios proteicos de la huntingtina
El estudio de los ‘vecinos’ de la proteína huntingtina revela docenas de nuevas dianas para el desarrollo de fármacos
¿Por qué aún no hemos curado la enfermedad de Huntington? Una razón es que, tras veinte años de estudio, los científicos aún no comprenden qué hace la enorme proteína huntingtina, mutada en pacientes con EH. En un nuevo estudio, el grupo de William Yang en la UCLA ha mapeado el ‘vecindario’ de la huntingtina para intentar aclarar esta cuestión. En el proceso, han revelado docenas de nuevas pistas para el desarrollo de fármacos.
Genes, proteínas y funciones
Todos los pacientes con la enfermedad de Huntington tienen una mutación en el mismo gen, que los científicos llaman ‘huntingtina’. Este gen, mutado o no, necesita convertirse en una
Los genes sirven como planos para las células, indicándoles cómo fabricar proteínas específicas. Estas proteínas son las máquinas moleculares que llevan a cabo la mayor parte del trabajo que hace que las células funcionen.
Por lo tanto, cuando preguntamos «¿qué hace este gen?», en realidad estamos hablando de la función de la proteína para la que el gen es un plano. El gen huntingtina indica a las células cómo fabricar una proteína que también se llama ‘huntingtina’.
La proteína huntingtina es algo misteriosa; en primer lugar, es enorme, casi 6 veces el tamaño de la proteína promedio en una célula humana. En segundo lugar, se encuentra en muchos animales; incluso aquellos tan distantemente relacionados con nosotros como los erizos de mar y los mohos mucilaginosos tienen un gen huntingtina. Cuando las proteínas se encuentran en muchas especies diferentes como esta, los científicos las llaman ‘conservadas’.
Haga lo que haga la huntingtina, debe ser importante para ser requerida por tantas especies diversas. Por último, la proteína es muy diferente de otras proteínas que se encuentran comúnmente en una célula humana. La mayoría de las proteínas tienen
A pesar de 20 años de estudio, la situación actual no ha mejorado mucho desde que descubrimos el gen que causa la EH. Sí sabemos que la proteína es realmente importante: los ratones que han sido modificados genéticamente para carecer del gen huntingtina mueren antes de nacer. La reducción drástica de los niveles de huntingtina también parece muy mala, múltiples estudios han demostrado efectos negativos en células o tejidos que carecen de huntingtina, particularmente en el tejido cerebral.
Comprender la función a través de las conexiones
Las proteínas generalmente no son pequeñas máquinas aisladas, que flotan en nuestras células haciendo su trabajo. De hecho, el interior de una célula se parece más a un gel espeso y viscoso que a una extensión acuosa: las proteínas y otras partes de las células se comprimen juntas en una masa densa en la que las proteínas deben funcionar de alguna manera.
Las proteínas normalmente funcionan en asociación con otras proteínas; a veces, docenas o incluso cientos de proteínas individuales trabajan juntas para realizar una tarea en particular. Un buen ejemplo es la ‘sinapsis’, el sitio de conexión entre dos células cerebrales. Las sinapsis dependen de cientos de proteínas que se unen de manera precisa para permitir que una neurona hable con otra.
Debido a que la proteína huntingtina es tan única, y sin embargo tan importante, los científicos han razonado que podrían comprender mejor lo que hace entendiendo con quién interactúa. ¿A qué otras proteínas se une la huntingtina mientras hace su trabajo en la célula? Por ejemplo, si descubriéramos que todas las proteínas a las que se une la huntingtina tienen un trabajo en la sinapsis, eso limitaría nuestra búsqueda de lo que sale mal en las células con EH a esa parte particular de la célula.
“Gracias a estos científicos, ahora tenemos un mapa más preciso de con qué proteínas interactúa la huntingtina en el cerebro”
Los estudios anteriores de este tipo se han visto obstaculizados por el hecho de que la proteína huntingtina es simplemente enorme. Los mejores esfuerzos de los científicos hasta ahora se han basado en el uso de pequeñas piezas de todo el gen huntingtina: cortándolo en pedazos y estudiando a qué proteínas se adhieren esos pequeños pedazos.
Esto es un poco como cortar un trozo de una pieza de rompecabezas grande y compleja y encontrar lugares donde encaja el pequeño fragmento. Algunos de los puntos identificados por este método serán correctos, pero un gran número serán lo que los científicos llaman «falsos positivos»: lugares donde encaja la pequeña pieza, pero la proteína huntingtina intacta completa no lo haría.
Un nuevo intento de construir un mapa
La tecnología para estudiar proteínas se ha vuelto cada vez más sensible con el tiempo. Tan sensible, de hecho, que un grupo de científicos liderado por William Yang en la UCLA en California, EE. UU., decidió intentar construir un nuevo mapa de los vecinos celulares de la proteína huntingtina.
Su enfoque fue un poco audaz. En lugar de cortar el gen huntingtina en pequeños pedazos y pegarlo en células de levadura, decidieron ir a la fuente. Aislaron la proteína huntingtina de cerebros de ratón, de hecho, tres áreas cerebrales diferentes, y en varias edades diferentes.
Su apuesta dio sus frutos: pudieron identificar 747 proteínas que interactúan con la proteína huntingtina en el cerebro del ratón. 139 de estas proteínas habían sido descritas como interactuantes con la huntingtina antes. Eso es bueno, porque significa que estos resultados se basan en lo que se conocía antes y es más probable que sean fiables.
Eso deja 608 nuevas proteínas con las que la proteína huntingtina interactúa mientras hace su trabajo en la célula. Debido a la forma en que el equipo observó la proteína de diferentes áreas del cerebro, también pudieron identificar interacciones que solo ocurren en partes del cerebro que son especialmente vulnerables en la EH.
Otra categoría interesante de interacciones son aquellas que ocurren en cerebros relativamente viejos, pero no en los jóvenes. Debido a que la EH generalmente afecta a los cerebros después de algunos años, estas interacciones podrían proporcionar pistas sobre los procesos que salen mal con el tiempo.
Análisis de redes
Imagine que alguien le entrega una lista de 608 piezas de automóviles. Es bastante difícil averiguar qué hacen todas sin conocer todos los diferentes sistemas de un automóvil y cómo interactúan. Desafortunadamente, a diferencia de un automóvil, nadie tiene un plano completo de las células cerebrales.
Para abordar el problema de clasificar esta larga lista de socios de la proteína huntingtina, el equipo de Yang recurrió a un equipo liderado por otro investigador de la UCLA, Steve Horvath. El equipo de Horvath es experto en clasificar este tipo de listas para tratar de comprender qué sale mal en los sistemas biológicos.
En efecto, el grupo de Horvath se especializa en algo muy difícil: dada una lista de piezas de automóviles, trabajan para tratar de averiguar el plano del automóvil.
Los dos equipos identificaron una serie de sistemas en las células cerebrales que creen que podrían salir mal en los cerebros con EH. Pudieron hacer algunas predicciones muy específicas sobre con qué proteínas trabajará la huntingtina dentro de una célula. Todas estas predicciones que se probaron posteriormente resultaron ser correctas, lo que nos da confianza en que este nuevo mapa es preciso.
¿Esto importa a los pacientes con EH?
Gracias al esfuerzo de estos científicos, ahora tenemos un mapa mucho más preciso de con qué proteínas interactúa la huntingtina en el cerebro, cuáles de estas interacciones son específicas de ciertas regiones del cerebro y cuáles ocurren solo en cerebros envejecidos.
En HDBuzz siempre estamos entusiasmados con los últimos avances terapéuticos, pero los estudios fundamentales como este siguen siendo muy importantes. El desarrollo de la próxima generación de terapias se basa en una comprensión mucho mejor de qué, precisamente, hace la proteína huntingtina y cómo esto sale mal debido a la mutación que causa la EH. Este estudio nos acerca a esa comprensión y añade nuevos objetivos a la línea de descubrimiento de fármacos.
