De ratones y hombres: uso de modelos animales para estudiar la enfermedad de Huntington
Modelos animales de la enfermedad de Huntington: lo que nos dicen sobre la enfermedad y cómo pueden ayudar a desarrollar nuevas terapias
¡Te pareces más a un ratón de lo que crees! Hoy en día, los científicos pueden estudiar la EH utilizando ratones, moscas, ovejas y otros animales ‘modelo’. Pero, ¿cómo nos ayudan estos modelos a comprender la EH y cómo tratarla? ¿Y cuáles son los peligros de depender de modelos animales?
¿Qué pueden decirnos los bigotes y las colas sobre la EH?
Gran parte de lo que se sabe sobre la EH se remonta a hallazgos científicos de la investigación con animales. Sin embargo, la creación de modelos para enfermedades humanas es una tarea difícil para los científicos. Los ‘modelos animales’ son lo que llamamos animales que han sido alterados genéticamente para incluir un gen de enfermedad mutante que produce síntomas de enfermedad humana. Estos modelos han conducido a importantes descubrimientos en la ciencia y han sido extremadamente útiles para observar las enfermedades humanas a menor escala.
Hay muchas cosas que los modelos animales pueden decirnos que serían imposibles, o llevarían demasiado tiempo, si nos limitáramos a estudiar a los humanos. Toda la investigación médica con animales se rige por normas muy estrictas que garantizan buenos estándares de bienestar y minimizan el sufrimiento.
La cantidad de diferentes tipos de animales que nos ayudan a estudiar la EH podría sorprenderte. Muchos animales son sorprendentemente similares a los humanos, ya que tienen los mismos órganos que realizan las mismas funciones de la misma manera. Curiosamente, casi el 90% de los medicamentos utilizados para tratar a los animales son iguales o muy similares a los desarrollados para tratar a los humanos. Otra ventaja de los modelos animales es que se pueden estudiar grandes cantidades a la vez. Los científicos no pueden realizar experimentos en un solo animal o humano, y es más seguro probar terapias en grandes cantidades de animales que en personas.
¿Cómo contraen los animales la EH?
A pesar de sus similitudes con los humanos, los animales no desarrollan la enfermedad de Huntington de forma natural. Los avances en la tecnología genética han permitido el desarrollo de modelos animales ‘transgénicos’, que tienen un gen de enfermedad mutante insertado en su ADN, lo que hace que desarrollen una enfermedad con algunas características de la EH humana.
Los genes mutantes se insertan utilizando tecnología de ADN recombinante, una técnica muy parecida a armar un rompecabezas donde las diferentes piezas son en realidad ADN. Estos animales se inyectan con el rompecabezas completo, que luego se incluye en las células biológicas para convertirlas en «fábricas» para la producción de proteínas inusuales. En el caso de la EH, los animales se convierten en potencias para producir huntingtina mutante, la proteína distintiva de esta enfermedad. Esto permite a los científicos modelar la EH de una manera que podamos estudiarla.
Además de producir animales modificados genéticamente, los científicos pueden estudiar algunas características de la EH en animales mediante el uso de lesiones artificiales por toxinas inyectadas o cirugías que dañan regiones particulares del cerebro que se ven afectadas en la EH, como el cuerpo estriado, para causar las alteraciones del movimiento que se observan en los pacientes. Esto ayuda a los investigadores a comprender lo que sucede al principio de la enfermedad cuando ciertas áreas del cerebro comienzan a disminuir, pero es una forma mucho menos precisa de modelar la enfermedad que el uso de la manipulación genética.
No te olvides del pequeño
No todos los modelos que utilizan los científicos son animales peludos. Al estudiar la EH, podemos comenzar en el nivel más pequeño: ¡piensa en microscópico! Los modelos celulares, como las células de levadura, y los animales menos complejos, como las moscas de la fruta, proporcionan información rápida y poderosa para que los científicos comprendan qué causa la EH. Las moscas, por ejemplo, comparten al menos el 50% del ADN con los humanos y tienen un cerebro completamente funcional, preparado para la vista, el olfato, el aprendizaje y la memoria.
Estos modelos más simples permiten que las teorías y los fármacos se prueben más rápidamente en una etapa temprana de la investigación. Sin embargo, no cuentan toda la historia. Para eso, necesitamos seguir subiendo la escalera en nuestro reino animal.
“En realidad, no existe tal cosa como un ‘ratón con la enfermedad de Huntington’; sin embargo, a veces puedes oír describir a estos animales”
La mayoría de la investigación sobre enfermedades ha utilizado ratones por muchas razones, incluida su disponibilidad, el bajo costo de uso y porque son relativamente fáciles de alterar genéticamente. Compartimos muchos genes con nuestros pequeños amigos peludos: alrededor del 99% de los genes humanos tienen un equivalente en ratones.
Uno de los primeros modelos de ratón desarrollados para la EH se llamó modelo R6/2. Este modelo expresa una pequeña porción del gen de la EH y desarrolla síntomas de la EH dentro de una semana después del nacimiento, sucumbiendo a la enfermedad después de 4-5 meses. ¡Compara esto con la vida útil normal de un ratón de 2 años! Si bien esto hace que la investigación avance más rápidamente, hace que los ratones sean muy diferentes de la mayoría de los pacientes con EH, donde la enfermedad generalmente comienza al final de la vida.
Se desarrolló otro tipo de modelo de ratón, con el objetivo de estar un poco más cerca de la enfermedad humana. Estos se llaman ratones knock-in. Aquí, los científicos pueden reemplazar (o ‘insertar’) regiones específicas del gen de la EH con copias humanas. En el caso de la EH, lo que se introduce es el tramo de ADN ‘repetición CAG’ inusualmente largo que es la causa de la EH en humanos.
Estos ratones knock-in desarrollan síntomas más leves que progresan bastante lentamente, pero su mayor similitud genética con los pacientes humanos con EH los convierte en una herramienta valiosa para comprender los primeros eventos que desencadena la mutación.
Otros modelos de roedores incluyen los ratones YAC y BAC que tienen bultos adicionales de ADN que les dicen a las células que produzcan toda la proteína huntingtina humana. Y ahora también tenemos modelos de ratas de EH. Cada modelo puede darnos información adicional, siempre que se tengan en cuenta las peculiaridades de la especie y la manipulación genética particular.
Conoce tus límites
A pesar de su utilidad para probar la eficacia de los fármacos, existen muchas diferencias entre los animales y los humanos, lo que puede complicar las cosas para los científicos. Por ejemplo, aunque se observa una reducción significativa del cerebro en los ratones con EH, sus cerebros se ven claramente afectados de manera diferente a los de los pacientes humanos. Los cerebros de los ratones muestran poca evidencia de la muerte de neuronas, y solo más adelante en la enfermedad. Esto contrasta con la EH humana, donde muchas neuronas en áreas clave del cerebro mueren cuando comienzan los síntomas.
Otro problema es que estos modelos más pequeños no imitan por completo los síntomas de la EH que se observan en los humanos. Por ejemplo, los pacientes humanos con EH suelen mostrar ‘corea’ o movimientos involuntarios similares a los de un baile, mientras que los modelos animales no. Los científicos tienen que pensar en formas inteligentes de medir los problemas de movimiento en los animales, como probar qué tan bien corren los animales en una barra giratoria, como un leñador que intenta permanecer en un tronco giratorio. Los ratones con la mutación de la EH se caen más rápidamente, lo que indica que tienen problemas de movimiento, incluso si no tienen corea. Los científicos pueden usar este tipo de pruebas y ‘rompecabezas’ para observar el comportamiento y las capacidades de pensamiento en los animales.
Estas diferencias demuestran algo muy importante, que a menudo se pasa por alto: en realidad, no existe tal cosa como un ‘ratón con la enfermedad de Huntington’, sin embargo, a veces puedes oír describir a estos animales. Algunos modelos son más precisos que otros, pero ninguno es perfecto. De hecho, el único modelo ‘perfecto’ es un ser humano real con la mutación de la EH.
Debido a estas deficiencias de los modelos animales, no es sorprendente que la mayoría de los fármacos que funcionan en ratones no funcionen cuando se prueban en humanos. Es relativamente fácil inyectar varios fármacos en los cerebros de modelos animales más pequeños, como los ratones. Esta es a menudo una razón por la que las familias con EH escuchan sobre muchas terapias prometedoras que nunca parecen funcionar en humanos. Si bien los tratamientos pueden funcionar bien en ratones de laboratorio, introducir fármacos en cerebros humanos más grandes es un problema particular para los tratamientos de la EH.
Dados estos problemas con los modelos de ratón, ¿qué pueden hacer los científicos? Una posible forma de predecir mejor lo que funcionará en humanos es recurrir a modelos más grandes como ovejas, cerdos y monos, que pueden imitar más de cerca la EH humana.
¿Por qué ovejas?
¡Las ovejas tienen cerebros grandes y son sorprendentemente inteligentes! Científicos de Australia, Nueva Zelanda y el Reino Unido han desarrollado un modelo de oveja modificado genéticamente, con la esperanza de estudiar cómo afecta la enfermedad de Huntington a los humanos y cómo podríamos tratar un cerebro grande. La estructura cerebral y los comportamientos de las ovejas son notablemente similares a los de los humanos. Por ejemplo, son expresivas, reconocen rostros y tienen recuerdos largos. Esto ha permitido a los investigadores desarrollar pruebas cognitivas similares a las que se administran a los humanos para estudiar la progresión completa de la EH. La desventaja es que la investigación con ovejas es mucho más lenta que la investigación con ratones: las primeras ovejas modelo de EH nacieron en 2007 y, en 2012, ¡las ovejas aún no tienen signos evidentes de EH!
¿Quién trajo el zoológico?
El uso de primates como el modelo de mono Rhesus con EH aborda algunos de estos problemas, en parte, porque son genética y físicamente muy cercanos a los humanos. Los monos tienen cerebros muy similares a los humanos, lo que los convierte en un modelo muy útil, pero conllevan un alto costo y problemas éticos propios. Parecen imitar algunas de las características características de la EH que ocurren en los humanos, como la reducción del cerebro y las alteraciones motoras similares a las que se observan en los pacientes humanos.
De la jaula a la cabecera
Esperamos que esta descripción general ayude a explicar cómo y por qué los modelos animales pueden ayudarnos a comprender la EH y desarrollar tratamientos. Los investigadores creen que estos modelos son un paso crucial en el camino hacia la creación de tratamientos eficaces para los humanos. Ninguno es perfecto, pero al construir una imagen utilizando la información recopilada en todos los modelos de la enfermedad de Huntington, podemos determinar qué descubrimientos y fármacos podrían ser mejores para probar en el ‘animal modelo’ más importante de todos: los seres humanos.
