Abordar el estrés oxidativo en la enfermedad de Huntington
El daño a las células causado por el estrés oxidativo es parte de la EH. ¿Podría un nuevo fármaco dirigido ayudar a reducir este problema?
Algunos investigadores de la enfermedad de Huntington creen que los fármacos que protegen contra el ‘daño oxidativo’ podrían ayudar a los pacientes con EH. Los fármacos existentes presentan algunos problemas, por lo que un equipo de científicos ha probado un nuevo fármaco en un modelo de ratón de la EH, con resultados iniciales alentadores.
Mitocondrias y estrés oxidativo
Todas las células del cuerpo necesitan energía para funcionar. Consumimos alimentos que contienen energía, y nuestros cuerpos deben convertir esos productos químicos consumidos en energía utilizable. Este proceso de consumir alimentos y producir energía con ellos se conoce como ‘metabolismo’.
Las células de los animales tienen una forma interesante de producir la mayor parte de la energía que necesitan para funcionar. Unas estructuras diminutas llamadas mitocondrias, que son como células en miniatura dentro de nuestras células, producen la gran mayoría de la energía utilizada por cada célula: descomponen la grasa y el azúcar y expulsan energía utilizable.
Pero no hay nada gratis. Como subproducto de la conversión de productos químicos en energía utilizable, las mitocondrias también producen una corriente de moléculas dañinas y muy reactivas. Estas moléculas se llaman especies reactivas de oxígeno, o ERO para abreviar, porque están compuestas de diferentes tipos de oxígeno y son muy reactivas.
Todos estamos familiarizados con el poder dañino de las moléculas de oxígeno, en forma de óxido. El óxido es un producto del oxígeno reactivo y el hierro, e incluso puede destruir máquinas poderosas.
Muchos años de evidencia sugieren que se está produciendo un daño oxidativo excesivo en las células y los tejidos de los pacientes con la enfermedad de Huntington. Esto ha sugerido a algunos científicos que la reducción del daño oxidativo, utilizando productos químicos llamados antioxidantes, podría ser útil en la EH.
Problemas con los antioxidantes existentes
De hecho, muchos pacientes con la enfermedad de Huntington ya participan en ensayos de moléculas destinadas a proteger contra el estrés oxidativo. Se cree que un suplemento nutricional llamado ‘coenzima Q10’ funciona, en parte, sirviendo como una molécula antioxidante.
Muchos pacientes con EH han tomado coenzima Q10 como suplemento, ya sea dentro o fuera de los ensayos clínicos. El estudio CARE-HD, que se realizó de 1997 a 2000, estudió los efectos de la coenzima Q10, pero no demostró que fuera beneficiosa. El estudio 2CARE, actualmente en curso, está estudiando la coenzima Q10 en el ensayo de EH más grande jamás realizado, con más de 600 participantes observados durante 5 años.
Existe cierta controversia entre los científicos sobre la cantidad de coenzima Q10 que llega al cerebro cuando se toma en forma de píldora. El cerebro está protegido por una capa hermética llamada ‘barrera hematoencefálica’, que impide que muchos fármacos entren en el cerebro, lo que podría incluir la coenzima Q10. Tomar dosis más altas es una opción, pero eso puede aumentar el riesgo de efectos secundarios no deseados.
Antioxidantes ‘de diseño’
Debido a que la coenzima Q10, y otros fármacos como ella, tienen dificultades para llegar a donde se necesitan, los científicos han estado trabajando en el desarrollo de versiones nuevas y mejoradas de los mismos. En 2005, el grupo de Valerian Kagan en la Universidad de Pittsburgh describió nuevas y mejoradas moléculas antioxidantes. La característica especial de estos fármacos es que incluían una señal química que le dice a la célula: «¡Llévame a las mitocondrias!».
Cuando estos fármacos entran en las células, se apresuran directamente a las mitocondrias, gracias a esta etiqueta. Tener el fármaco allí es beneficioso porque las mitocondrias generan la mayoría de las especies reactivas de oxígeno en una célula: ¡es como construir una estación de bomberos al lado de la fábrica de fuegos artificiales!
XJB-5-131 en ratones
El grupo de investigación de Cynthia McMurray, en el Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley, decidió probar uno de estos nuevos antioxidantes, llamado XJB-5-131, en un modelo de ratón de la enfermedad de Huntington. Razonaron que este fármaco podría ayudar a las células a hacer frente al aumento del daño oxidativo que se encuentra en la EH.
Después de probar primero el fármaco en células cerebrales aisladas, se inyectó a los ratones XJB-5-131 tres veces por semana durante más de un año, para estudiar el efecto que el fármaco tenía sobre los síntomas que se asemejan a la EH humana.
Al igual que los pacientes humanos con la enfermedad de Huntington, los ratones utilizados en este estudio pierden peso y tienen problemas de coordinación. Ambos síntomas mejoraron notablemente en los ratones a los que se les inyectó XJB-5-131. Los ratones y los humanos con EH también acumulan daños en su ADN, gracias en parte al estrés oxidativo. La administración de XJB-5-131 a los ratones redujo este daño en el ADN.
Dados estos resultados beneficiosos, el equipo se dedicó a estudiar directamente los efectos del XJB-5-131 en las mitocondrias que habían aislado de los cerebros de los ratones. Descubrieron que el XJB-5-131 tenía una serie de efectos beneficiosos en estas pequeñas fuentes de energía, y propusieron que esta es la razón por la que el fármaco parecía tan beneficioso cuando se administraba a ratones con EH.
Direcciones futuras y reservas
Estos hallazgos positivos en ratones proporcionan evidencia temprana de que podría valer la pena estudiar el XJB-5-131 en personas con EH. Pero, como siempre, hay algunos obstáculos y reservas que vale la pena comprender.
En este ensayo, el XJB-5-131 se inyectó en los ratones, en lugar de tomarse en la comida o el agua. Dado que este fármaco debe utilizarse durante muchos años, la administración de inyecciones regulares probablemente no sea factible. ¿Sería una píldora una forma adecuada de introducir este fármaco en particular en el torrente sanguíneo?
Como hemos dicho, uno de los problemas de los fármacos antioxidantes es que no está claro cuánto de ellos cruza del torrente sanguíneo al cerebro. Ciertamente, no está claro cuánto XJB-5-131 llega al cerebro. Esto será algo importante que resolver utilizando ratones antes de pensar en utilizar este fármaco, o fármacos relacionados, en personas.
Por último, a los científicos se les enseña siempre a cuestionar sus suposiciones. Es fácil pensar en el estrés oxidativo como algo malo, lo que hace que los antioxidantes sean buenos. Pero hemos aprendido cosas importantes sobre el estrés oxidativo, incluida la idea de que a veces puede ser algo bueno.
Como ejemplo, los investigadores han descubierto recientemente que el estrés oxidativo en las células musculares puede ayudar a activar muchos cambios positivos que se producen después del ejercicio. De hecho, la toma de vitaminas antioxidantes bloqueó los efectos beneficiosos del ejercicio en el tejido muscular de voluntarios humanos. Como siempre, la biología tiene formas de sorprendernos con su complejidad.
Por lo tanto, si bien este estudio de XJB-5-131 muestra beneficios muy convincentes para los ratones con EH, los ratones no son pacientes, y queda mucho trabajo por hacer antes de que podamos saber con certeza cómo el fármaco fue beneficioso, y traducir estos hallazgos en personas.
Saber más
- Artículo de texto completo del grupo McMurray que describe XJB-5-131 (acceso abierto)
- Artículo de texto completo que describe la síntesis original de XJB-5-131 (el artículo completo requiere pago o suscripción)
- Artículo de texto completo que describe los efectos beneficiosos del estrés oxidativo después del ejercicio (acceso abierto)
