¿Está un nuevo estudio de fármacos para la enfermedad de Huntington en el Trk correcto?
Un estudio reciente en animales con EH revela que un fármaco de molécula pequeña podría ser un “Trk” eficaz para terapias contra la EH
Un titular reciente de la Society for Neuroscience (SfN) describe el trabajo de investigadores de Stanford con un fármaco que “reduce los cambios cerebrales y los déficits motores asociados con la enfermedad de Huntington”. El fármaco funciona imitando una sustancia química que actúa como fertilizante cerebral llamada “BDNF”, que tiene un trabajo importante para mantener sanas las células cerebrales. Si bien este nuevo fármaco mejoró algunos síntomas de la EH en ratones, todavía está lejos de llegar a la clínica. ¿Qué se descubrió exactamente?
¿De qué va realmente todo este revuelo?
Los científicos saben que los síntomas de la EH son causados por una mutación genética que cambia la forma de una proteína, a la que confusamente llaman huntingtina. Los cambios en la forma de la proteína huntingtina parecen hacerla venenosa y también hacerla menos eficaz en el desempeño de sus funciones normales en la célula.
Desde hace más de una década sabemos que una de las funciones normales de la proteína huntingtina es ayudar a las células a producir más de un nutriente cerebral crítico llamado factor neurotrófico derivado del cerebro o BDNF. Cuando la proteína huntingtina muta, una de las consecuencias es que el cerebro tiene niveles más bajos de BDNF; de hecho, algunos científicos creen que estos bajos niveles de BDNF y sus efectos a través de un receptor conocido como TrkB (llegaremos a esto más adelante) contribuyen al desarrollo de los síntomas de la EH.
Fertilizante cerebral
El BDNF es lo que los científicos llaman un factor neurotrófico, una sustancia química (¡en realidad una proteína, para los frikis!) que ayuda a las células cerebrales a crecer más rápidamente y a desarrollar conexiones más fuertes. Estos factores neurotróficos son esencialmente el fertilizante «Miracle-Gro» del cerebro.
Una característica interesante del BDNF, en particular, es que es producido por las células de la corteza (la intrincada y arrugada parte externa del cerebro) y se entrega a las células del cuerpo estriado (una zona interna profunda del cerebro). Dado que el cuerpo estriado es la parte del cerebro más afectada en la EH, este proceso de células que se apoyan mutuamente con la entrega de BDNF es un proceso atractivo para estudiar en la EH.
De hecho, varios estudios anteriores en ratones a lo largo de los años han utilizado varios trucos para conseguir que el cerebro produzca más BDNF, y estos han demostrado ser beneficiosos para algunos síntomas. Esto tiene sentido: los pacientes con EH y los ratones modelo tienen niveles bajos de BDNF, por lo que reemplazarlo podría ayudar a que sus células cerebrales se mantengan sanas durante más tiempo.
Básicamente, el BDNF mejora la función de las células cerebrales llamadas neuronas, incluso fomentando el crecimiento de nuevas neuronas y protegiendo a las existentes del estrés y la muerte. Cuando se rocía sobre las neuronas en una placa de Petri, el BDNF hace que las neuronas broten y hagan crecer las ramas necesarias para el aprendizaje y la comunicación entre las células cerebrales, como una planta felizmente alimentada.
“Administrar BDNF al cerebro es fácil en el laboratorio, pero muy complicado en la clínica”.
Administrar BDNF al cerebro es fácil en el laboratorio, pero muy complicado en la clínica. Un pequeño cerebro de ratón es bastante fácil de llenar con la voluminosa sustancia química, pero administrarla a grandes cerebros humanos es mucho más difícil. Esto ha dejado a los científicos un poco atascados: conseguir más BDNF en el cerebro probablemente ayudaría a la EH, pero hasta ahora no han tenido las herramientas para administrarlo.
Abrir la cerradura correcta
Las sustancias químicas como el BDNF no se limitan a flotar en las células cerebrales, sino que actúan como llaves que intentan encontrar las cerraduras adecuadas para abrir fuera de la célula. De hecho, aunque cada célula tiene miles de cerraduras que sobresalen de ella, solo algunas específicas pueden encajar con la llave correcta. Una sustancia química como el BDNF solo abre ciertas cerraduras si encaja de la manera correcta.
Uno de los grandes problemas de la administración directa de BDNF en el cerebro es que tiene al menos dos cerraduras diferentes que puede abrir, que sepamos. Estas diferentes cerraduras (llamadas
Dependiendo de con qué cerradura interactúe el BDNF, ¡puede abrir puertas totalmente diferentes y tener efectos opuestos en la célula! Por ejemplo, cuando el BDNF abre la cerradura TrkB, se activa una señal en la célula que inhibe un proceso de muerte celular. ¡Esta es una buena noticia para la célula!
Sin embargo, cuando el BDNF abre la cerradura p75, abre la puerta y activa una proteína llamada JNK (pronunciado “junk”), que a su vez transmite el mensaje para matar la célula. ¡No son tan buenas noticias!
Por lo tanto, una sola señal química (BDNF) causa dos mensajes completamente opuestos dentro de la célula. Esto significa que el equilibrio entre la apertura de las cerraduras TrkB y p75 es realmente importante. De hecho, las células con la mutación de la EH parecen tener demasiadas cerraduras p75 y muy pocas cerraduras TrkB abiertas, un desequilibrio que podría contribuir a la muerte celular temprana en el cerebro con EH.
Debido a la falta de BDNF y al paisaje de cerraduras alterado en las células cerebrales con EH, los científicos han estado buscando fármacos que puedan abrir la puerta TrkB, sin desbloquear también la cerradura p75. Este sería un truco ingenioso, y también podría conducir a una sustancia química más pequeña que entre más fácilmente en el cerebro.
¿Están en el Trk correcto?
En un estudio reciente, científicos dirigidos por el Dr. Frank Longo, investigador de la EH en Stanford, California, investigaron formas de impulsar la actividad del receptor TrkB en dos tipos diferentes de ratones con EH. Específicamente, el grupo de investigación de Longo probó los efectos de un fármaco llamado LM22A-4 que activa el receptor TrkB en las células nerviosas sin activar el receptor p75.
“Los ratones con EH a los que se les administró LM22A-4 mejoraron en varias tareas motoras que los investigadores utilizan para observar los problemas de movimiento de la EH en animales”
Los investigadores descubrieron que el LM22A-4 llegaba al cerebro (¡una gran hazaña para muchos estudios de fármacos!) y también corregía el desequilibrio de los receptores p75 sobrecargados y los receptores TrkB poco activos. El tratamiento de ratones con LM22A-4 impulsó la actividad de TrkB y también resultó en algunas mejoras de los síntomas de la EH en los cerebros de los ratones tratados.
Específicamente, los grupos de proteína huntingtina mutante que normalmente se acumulan en el cerebro en la EH se redujeron en los ratones tratados con LM22A-4. El fármaco redujo la inflamación y previno la pérdida de las ramas estructurales que se encuentran en las células del cuerpo estriado que se ven afectadas en la EH.
Además, los ratones con EH a los que se les administró LM22A-4 mejoraron en varias tareas motoras que los investigadores utilizan para observar los problemas de movimiento de la EH en animales. Descubrieron que los ratones a los que se les administró el fármaco podían correr por un poste vertical más rápido y demostraron un agarre más fuerte al colgarse de un cable. Sin embargo, el fármaco pareció no tener ningún efecto en lo bien que corrían los animales en una barra giratoria (imaginen a un leñador tratando de mantenerse en un tronco giratorio) ni en los tiempos de supervivencia de los ratones.
¡Extra! ¡Extra!
Este trabajo revela un posible y atractivo nuevo objetivo para los tratamientos de la EH y destaca la importancia de estudiar el BDNF y sus socios en la EH. Como es lamentablemente común, el titular del comunicado de prensa que se publicó para anunciar este trabajo se centra en lo positivo e ignora algunos de los resultados menos emocionantes del estudio.
Por ejemplo, un resultado importante que el comunicado de prensa no menciona es que el compuesto no prolongó la vida útil acortada del ratón. ¡Todos esperamos que un tratamiento eficaz para la EH prevenga la muerte prematura por la enfermedad! Además, los ratones estaban protegidos de algunos, pero no de todos, los déficits en el control del movimiento causados por la mutación de la EH. De hecho, los autores se cuidaron de señalar estas preocupaciones en su informe sobre el estudio.
¿Deberíamos creer las mejoras reportadas, sin preocuparnos por las cosas que no mejoraron? Esto es imposible de decir sin más trabajo con animales, e idealmente un ensayo en humanos de un fármaco que active TrkB.
Esta investigación proporciona cierto apoyo para seguir estudiando el LM22A-4, o fármacos similares, como posible terapéutica para la enfermedad de Huntington. Dado el gran interés que tienen los científicos en el BDNF en la EH, puede estar seguro de que se está realizando más trabajo en laboratorios de todo el mundo para probar este enfoque y abordar las preocupaciones planteadas por este estudio.
