La exposición temprana a la proteína de la EH puede causar síntomas de por vida

Cuando el gen ‘sano’ de la EH funciona como debería, una de sus muchas funciones es el desarrollo de embriones normales. Los investigadores han asumido durante mucho tiempo que el gen ‘mutante’ de la EH heredado por las personas con EH todavía puede hacer este trabajo, ya que los pacientes con EH se desarrollan normalmente y no muestran signos hasta más tarde en la vida. ¡Un sorprendente hallazgo nuevo sugiere que es posible que tengamos que pensar cuidadosamente sobre esta suposición!

La búsqueda de la función de la huntingtina

Aquellos familiarizados con la enfermedad de Huntington (EH) saben que es causada por una mutación en el gen que proporciona instrucciones para crear una proteína llamada de manera algo confusa ‘huntingtina’. Similar a una errata en un libro de cocina, un tramo repetitivo de letras de ADN (C-A-G) en el gen de la huntingtina proporciona un conjunto de instrucciones defectuoso para crear la proteína huntingtina, alterando en última instancia su función normal y causando síntomas relacionados con la EH, como dificultades con los estados emocionales, alteraciones en el estado de ánimo, problemas para pensar con claridad y cambios en el movimiento.

De la misma manera que una gran fábrica depende de las contribuciones individuales de sus empleados, cada uno completando pequeñas tareas para que todo funcione sin problemas, cada proteína en el cuerpo tiene un trabajo (o muchos) para asegurar que todo continúe funcionando de manera ordenada. Cuando surge una mutación genética, o hay una errata en el libro de cocina y las instrucciones ya no están claras (como ocurre en la EH), generalmente se produce una disfunción porque una proteína ya no funciona tan bien como antes, o porque la ‘errata’ ahora hace que la proteína haga algo que normalmente no habría hecho antes. En cualquier caso, las proteínas afectadas ya no son capaces de completar su(s) trabajo(s) correctamente, y esto eventualmente causa que los síntomas asociados con la enfermedad surjan con el tiempo.

Resulta que la proteína huntingtina sana tiene muchos trabajos diferentes que se ven afectados de diversas maneras durante el curso de la EH. Debido a esta complejidad, todavía no tenemos una imagen clara de lo que está saliendo mal exactamente en la EH. Sin embargo, la investigación realizada a lo largo de los años nos ha dado una buena idea de muchos procesos importantes a los que está vinculada la proteína huntingtina. En particular, la investigación con ratones modificados genéticamente sugiere que la proteína huntingtina juega un papel muy importante en el desarrollo embrionario y la formación de un cerebro sano, ya que los ratones a los que se les han “eliminado” sus genes de huntingtina, o se han alterado para que ya no produzcan la proteína huntingtina, no se desarrollan normalmente y, en última instancia, no son viables para nacer.

Aparte de sugerir que necesitamos la proteína huntingtina sana para un desarrollo normal, estos y otros hallazgos relacionados han llevado a algunos investigadores a sugerir que las alteraciones causadas por la proteína huntingtina mutante durante el desarrollo pueden jugar un papel importante en los déficits observados más adelante en la vida. Hasta la fecha, los investigadores han puesto un gran esfuerzo en estudiar cómo la huntingtina mutante causa que los síntomas surjan durante la edad adulta, pero se han centrado muy poco en los efectos (posiblemente perjudiciales) que la huntingtina mutante puede tener durante el desarrollo.

La pregunta es, ¿las alteraciones críticas en el desarrollo normal del cerebro causadas por la proteína huntingtina mutante conducen a una serie de eventos en cascada que causan déficits relacionados con la EH en la vida adulta? Alternativamente, ¿este proceso ocurre en tándem con los efectos tóxicos continuos de la huntingtina mutante a lo largo de la vida? Para decirlo de otra manera, ¿la proteína huntingtina mutante causa los problemas que resultan en los síntomas de la EH antes de que nuestros cerebros se hayan desarrollado completamente, después de que nuestros cerebros se hayan desarrollado en la edad adulta, o una combinación de ambos?

De ratones y (mujeres) hombres…

Para abordar si la proteína mutante de la EH causa algún efecto en el desarrollo que surge más tarde en la vida, un grupo de investigadores dirigido por el Dr. Mark Mehler en el Albert Einstein College of Medicine en Nueva York utilizó un modelo de ratón de la EH que fue criado específicamente para incluir un interruptor genético de encendido y apagado.

El sistema de interruptor permite a los investigadores colocar marcadores a ambos lados de un gen (en este caso, el gen de la EH) y eliminar el gen de interés en ratones vivos inyectando un fármaco especial en cualquier momento durante la vida del animal. Esto significa que los investigadores que estudian ratones con el gen de la EH rodeado por estos marcadores pueden permitir que la proteína huntingtina se produzca durante cualquier cantidad de tiempo que deseen, luego eliminarla y ver qué sucede después.

Mehler y sus colegas aprovecharon esta tecnología, utilizándola para permitir que la proteína huntingtina mutante se produjera solo durante el desarrollo y luego silenciarla después para ver si los ratones todavía mostraban síntomas de la EH más tarde en la vida. En total, Mehler y su equipo examinaron tres grupos de ratones: ratones con EH durante toda su vida, ratones con EH solo durante el desarrollo y ratones sanos.

Curiosamente, los resultados mostraron que los ratones que expresaron la proteína huntingtina mutante solo durante su período de desarrollo (pero expresaron solo la proteína huntingtina sana después) mostraron muchos de los mismos síntomas relacionados con la EH observados en ratones que expresaron la proteína huntingtina mutante durante toda su vida, aunque en menor medida.

Estos síntomas incluyeron una mayor vulnerabilidad a las toxinas en el cuerpo estriado (la estructura cerebral más gravemente afectada en la EH), déficits de movimiento y la incapacidad de las células en partes del cerebro conocidas como la corteza cerebral y el cuerpo estriado para comunicarse entre sí, lo que significa grandes problemas para el funcionamiento cognitivo y motor normal. Además, dado que silenciar la proteína huntingtina mutante después del desarrollo pudo mejorar parcial, pero no completamente, los síntomas relacionados con la EH durante la edad adulta, los hallazgos obtenidos por Mehler y sus colegas sugieren que los déficits relacionados con la EH son causados tanto por los efectos de la huntingtina mutante durante el desarrollo como por los efectos tóxicos continuos de la proteína huntingtina mutante a lo largo de la vida.

El panorama general

Es importante destacar que los hallazgos obtenidos por Mehler y su equipo sugieren que los déficits relacionados con la EH pueden ser causados en parte por la presencia de la proteína huntingtina mutante durante el desarrollo, tal vez incluso antes del nacimiento. Si bien estos hallazgos proporcionan a los científicos un conjunto importante de preguntas a considerar al realizar nuevas investigaciones, también tienen implicaciones para los estudios que actualmente evalúan las técnicas de silenciamiento génico como una opción terapéutica en pacientes adultos con EH. Si la exposición a la proteína huntingtina mutante durante el desarrollo es suficiente para causar que los síntomas relacionados con la EH surjan más adelante, ¿cuál sería el punto de los esfuerzos actuales para silenciar el gen en la edad adulta?

La verdad es que los estudios de silenciamiento génico en modelos animales de la EH han demostrado que reducir la cantidad de proteína huntingtina mutante producida en ratones adultos puede tanto mejorar los síntomas relacionados con la EH como mantener estos efectos durante un período prolongado de tiempo, lo que nos da muchas razones para estar entusiasmados y seguir siendo optimistas. Aunque esto pueda parecer en desacuerdo con los hallazgos del grupo de Mehler, la técnica de silenciamiento génico utilizada en su estudio es muy diferente de las técnicas de silenciamiento que se están probando como una opción terapéutica para los pacientes con EH. Si bien las discrepancias entre los sistemas modelo de la EH pueden confundir las cosas, es el conocimiento aditivo que obtenemos de los estudios individuales lo que da forma a nuestra comprensión de la enfermedad. Y ahora tenemos una pieza más del rompecabezas que apunta a la noción de que la intervención temprana es probablemente la mejor estrategia.

También vale la pena señalar que los problemas de desarrollo que ocurren en pacientes humanos con EH tienden a ser muy leves en comparación con lo que se observa comúnmente en modelos de ratón de la EH. La mayoría de los modelos de ratón de la EH se basan en mutaciones extremas de la EH, muchas veces más graves que las heredadas por pacientes humanos con EH. Estudios como Kids-HD, dirigidos por Peg Nopoulos en la Universidad de Iowa, intentan identificar los efectos de desarrollo más tempranos en niños en riesgo de desarrollar EH. Al identificar signos y síntomas críticos de la EH mucho antes de los estándares actuales para el diagnóstico, Nopoulos y su equipo esperan descubrir nuevas oportunidades para la intervención o el tratamiento en el momento más temprano posible.

Conclusiones

Aunque durante mucho tiempo hemos sabido que la proteína huntingtina juega un papel fundamental en el desarrollo embrionario normal y la formación de un cerebro sano, los resultados obtenidos por el Dr. Mehler y su equipo sugieren que las alteraciones causadas por la proteína huntingtina mutante muy temprano durante el desarrollo pueden contribuir a los síntomas relacionados con la EH por encima y más allá de lo que es causado por la proteína huntingtina mutante durante la vida adulta solamente. Si bien esto inicialmente parece ser un pensamiento aterrador, los resultados prometedores obtenidos en ensayos terapéuticos de silenciamiento génico en ratones todavía dan muchas razones para seguir siendo optimistas sobre estos enfoques para la EH. Por encima de todo, los resultados obtenidos en este estudio sugieren que los investigadores deben ser cautelosos con respecto a los efectos de la proteína huntingtina mutante durante el desarrollo, y les proporcionan un nuevo conjunto de preguntas a considerar en futuras investigaciones.

Saber más

• La expresión selectiva de la huntingtina mutante durante el desarrollo recapitula las características típicas de la enfermedad de Huntington (el artículo completo requiere pago o suscripción)
• Un enlace al estudio Kids-HD en la Universidad de Iowa, cuyo objetivo es comprender si la mutación de la EH causa cambios sutiles durante el desarrollo humano