Los beneficios de la migraci贸n aplicados a la enfermedad de Huntington
La EH impide que las neuronas migren en el cerebro en desarrollo, pero quiz谩 podr铆amos ayudarlas
La prote铆na responsable de la enfermedad de Huntington, conocida como huntingtina, es fundamental para el desarrollo de los fetos en el 煤tero, pero a煤n no sabemos con exactitud qu茅 papel desempe帽a en este intrincado proceso. Normalmente, las neuronas nacen en el interior del cerebro en desarrollo, emigran a la superficie y luego hacen una red de interconexiones. Sin embargo, el equipo de Sandrine Humbert demostr贸 que las neuronas sin huntingtina se atascan, y nunca llegan a avanzar. Adem谩s, las neuronas con huntingtina mutada tampoco funcionan mejor que las que carecen de ella. Sin embargo, la reintroducci贸n de la huntingtina normal (o las prote铆nas a trav茅s de las cuales act煤a) permite a las neuronas volver a migrar con normalidad, ofreciendo nuevas y interesantes formas para tratar la enfermedad de Huntington.
驴C贸mo desarrollamos nuestro cerebro?
Todos comenzamos la vida como una sola c茅lula cuando el 贸vulo de nuestra madre es fertilizado por el espermatozoide de nuestro padre. Esa c茅lula se divide una y otra vez; primero se convierte en una mancha redonda de c茅lulas, y luego crece hasta formar una estructura parecida a un gusano llamada embri贸n. M谩s tarde, una banda estrecha se pliega hacia adentro, formando un tubo a lo largo de la espalda del embri贸n. Es 茅ste 芦tubo neural禄 el encargado de formar nuestro sistema nervioso – el cerebro, la m茅dula espinal y todos los nervios. Las paredes del tubo tienen varias capas y es en las m谩s interna, cerca del fluido espinal, donde se crean las c茅lulas llamadas neuronas.
De cada neurona brotan dos zarcillos con forma de dedo, uno hacia la superficie externa del cerebro en desarrollo y otro hacia el centro del tubo. Provocadas por este cambio, las neuronas se mueven hacia la superficie exterior, madurando a medida que avanzan. A este proceso lo llamamos migraci贸n. Con el tiempo, la capa externa del cerebro, tambi茅n llamada c贸rtex, se llena de neuronas. Una vez que las neuronas alcanzan la superficie del cerebro, brotan m谩s peque帽os 芦dedos禄 que hacen contacto con otras neuronas para comunicar se帽ales.
El c贸rtex es esencial para todos nuestros procesos mentales, y cada parte desempe帽a diferentes tareas as铆 como la percepci贸n, el movimiento y la personalidad. Las enfermedades que interrumpen el desarrollo del cerebro se conocen como trastornos del desarrollo neurol贸gico, y pueden dar lugar a cambios en la estructura cerebral que da帽an los procesos del pensamiento o causan convulsiones.
驴C贸mo influencia la prote铆na huntingtina al desarrollo del cerebro?
Ya sabemos que la prote铆na huntingtina es importante para el desarrollo del embri贸n, ya que los embriones de rat贸n con bajos niveles de huntingtina tienen defectos en el sistema nervioso, y los que carecen de ella ni siquiera sobreviven al nacimiento. Sin embargo, no sabemos por qu茅 la huntingtina desempe帽a un papel tan importante en el desarrollo del embri贸n. Justamente esto es lo que ha estado investigando el equipo de Sandrine Humbert en Francia.
Este equipo de investigaci贸n desactiv贸 el gen de la huntingtina en las neuronas durante el desarrollo temprano de los embriones de rat贸n. Aunque las neuronas maduraron bien, no desarrollaron esos dos 芦dedos禄 y no emigraron hacia la superficie del cerebro, por lo que el c贸rtex termin贸 siendo m谩s fino. Muchas neuronas quedaron atrapadas en las capas m谩s profundas del cerebro, sin llegar nunca al c贸rtex. Incluso aqu茅llas que llegaron al c贸rtex no parec铆an normales, ya que realizaban menos interconexiones. Estos defectos no mejoraron con el tiempo y todav铆a estaban presentes cuando los ratones crecieron.
La desactivaci贸n de la huntingtina en una etapa posterior, despu茅s de que las neuronas hubieran emigrado, no afect贸 al grosor del c贸rtex, pero s铆 limit贸 las conexiones entre las neuronas.
A continuaci贸n, el equipo reinsert贸 el gen normal en estas neuronas y prob贸 que pod铆an volver a migrar como es habitual.
芦Ahora tenemos una idea m谩s clara de la importancia de la huntingtina durante el desarrollo del embri贸n, y este conocimiento podr铆a dirigirnos hacia nuevos tratamientos para la enfermedad de Huntington en el futuro.禄
As铆 que ahora contamos con m谩s pruebas a煤n sobre la importancia de la huntingtina en el desarrollo del cerebro, aunque todav铆a no conozcamos la funci贸n exacta.
驴Exactamente c贸mo controla la huntingtina el desarrollo del cerebro?
La huntingtina es conocida por interactuar con otra prote铆na llamada RAB11, encargada de controlar el movimiento de las sustancias alrededor de la neurona. Una mol茅cula de este tipo que se transporta a los brazos en crecimiento de las neuronas migratorias es N-caderina, que es conocida por ser importante en el desarrollo del sistema nervioso.
Cuando el equipo de Humbert desactiv贸 la huntingtina, la N-cadherina qued贸 atrapada en el centro de las neuronas en desarrollo y no se transport贸 a su ubicaci贸n normal en el borde de la c茅lula migratoria. Sin embargo, cuando las neuronas recibieron 贸rdenes de producir RAB11, la N-cadherina s铆 lleg贸 al borde. Esto significa que hemos identificado algunos de los subalternos moleculares que la huntingtina utiliza, y mediante cuya sustituci贸n podemos restaurar el desarrollo normal del cerebro.
Por lo tanto, el equipo de Humbert ha comenzado a desentra帽ar la funci贸n normal de la huntingtina en el cerebro en desarrollo. Sin embargo, las personas con la enfermedad de Huntington no carecen de huntingtina. Todav铆a producen la prote铆na, pero en una versi贸n que da帽a a las neuronas. Entonces, 驴qu茅 relevancia tiene para la EH?
驴Y la huntingtina mutada?
Como hemos explicado antes, la desactivaci贸n de la huntingtina en los embriones de rat贸n evita que las neuronas migren a la superficie del cerebro. Y como era de esperar, la reintroducci贸n de la huntingtina normal permite que las neuronas lleguen a su destino. Sin embargo, cuando introdujeron la huntingtina mutada en su lugar, las neuronas permanecieron atrapadas en las capas profundas. Esto indica que la prote铆na HTT mutada ha perdido parte de su funci贸n normal en el desarrollo del cerebro.
驴As铆 que el desarrollo anormal del cerebro causa s铆ntomas de la enfermedad de Huntington?
El equipo de Humbert descubri贸 que mediante la desactivaci贸n de la huntingtina en las neuronas en desarrollo se les impide adquirir la forma adecuada, alcanzar la ubicaci贸n correcta en el cerebro y crear conexiones con otras neuronas. La huntingtina mutada tuvo un efecto similar. Esto demuestra que la huntingtina tiene un papel clave en el desarrollo del cerebro, pero no lo hace solo… funciona mediante el control del traslado de prote铆nas importantes a la cabeza de las neuronas en estado migratorio. Es importante destacar que si se pueden reemplazar estas prote铆nas, se podr铆a restablecer el desarrollo neuronal normal.
Tradicionalmente se ha considerado a la enfermedad de Huntington como una condici贸n de inicio en la edad adulta, porque es cuando suelen presentarse los s铆ntomas. Sin embargo, teniendo en cuenta las nuevas pruebas, 驴deber铆amos considerarla una enfermedad de desarrollo neuronal? Sin duda sabemos que las exploraciones pueden detectar cambios sutiles en los cerebros de los portadores de la mutaci贸n una d茅cada o m谩s antes de que se presenten los s铆ntomas. Por otro lado, no contamos con suficientes pruebas que respalden los problemas de migraci贸n de las neuronas descritos anteriormente que afectan a cerebros humanos antes de que la EH se manifieste. Para obtener respuestas r谩pidas, los modelos de rat贸n tienden a presentar cambios extremos que nunca se presentan en las personas: completa eliminaci贸n de las prote铆nas o enormes mutaciones en la EH. Si algo similar est谩 ocurriendo en los cerebros en desarrollo de seres humanos con una mutaci贸n EH, probablemente es mucho m谩s sutil, pero este trabajo puede ayudarnos a encontrarlo y estudiarlo, y tal vez aprovecharlo para desarrollar nuevos f谩rmacos para protegerse frente a la huntingtina mutada.
Por lo tanto, ahora tenemos una idea m谩s clara de la importancia de la huntingtina durante el desarrollo del embri贸n, y este descubrimiento podr铆a dirigirnos hacia nuevos tratamientos para la enfermedad de Huntington en el futuro. Tambi茅n nos facilita informaci贸n que nos ayudar谩 a decidir c贸mo y cu谩ndo considerar la posibilidad de administrar medicamentos de 芦silenciamiento gen茅tico禄, para asegurar que el beneficio de desactivar la huntingtina mutada supera cualquier riesgo de reducir la prote铆na 芦normal禄.
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