Las ventajas de la migración, destacadas en la enfermedad de Huntington
¿Es la EH una enfermedad del desarrollo? La EH detiene la migración de las neuronas en el cerebro en desarrollo, pero tal vez podamos volver a ponerlas en marcha
La huntingtina, la proteína responsable de la enfermedad de Huntington, es fundamental para que los fetos se desarrollen en el útero, pero aún no sabemos exactamente qué papel desempeña en este intrincado proceso. Normalmente, las neuronas comienzan su vida en lo profundo del cerebro en desarrollo, migran hacia la superficie y luego establecen una red de conexiones con otras, pero el grupo de Sandrine Humbert demostró que las que no tienen huntingtina se atascan, sin llegar nunca a donde tienen que ir. Las neuronas con huntingtina mutada no son mejores que las que carecen de ella por completo. Sin embargo, la reintroducción de la huntingtina normal, o de las proteínas a través de las cuales actúa, permite que las neuronas vuelvan a migrar normalmente, lo que ofrece nuevas y tentadoras formas de tratar la enfermedad de Huntington.
¿Cómo se hace un cerebro?
Todos comenzamos la vida como una sola célula cuando el óvulo de nuestra madre es fecundado por el espermatozoide de nuestro padre. Esa célula se divide una y otra vez, primero convirtiéndose en una masa redonda de células, luego creciendo en una estructura vermiforme llamada embrión. A lo largo de la espalda del embrión, una estrecha franja se pliega hacia dentro, formando un tubo que va de arriba a abajo. Es este ‘tubo neural’ el que forma nuestro sistema nervioso: nuestro cerebro, la médula espinal y todos nuestros nervios. La pared del tubo tiene varias capas. Es la más interna, cerca del centro lleno de líquido, donde se crean las células nerviosas llamadas neuronas.
Cada neurona extiende dos zarcillos en forma de dedo, uno hacia la superficie exterior del cerebro en desarrollo y otro que apunta al centro del tubo. Desencadenadas por este cambio, las neuronas se mueven hacia la superficie exterior, madurando a medida que avanzan. A esto lo llamamos migración. Finalmente, la capa exterior del cerebro se llena de neuronas. Esa capa se llama corteza. Una vez que las neuronas alcanzan la superficie del cerebro, brotan más pequeños dedos que hacen contacto con otras neuronas para comunicar señales.
La corteza es clave para todos nuestros procesos de pensamiento, y diferentes partes se encargan de diferentes tareas, como la sensación, el movimiento y la personalidad. Las enfermedades que interrumpen el desarrollo del cerebro se conocen como trastornos del neurodesarrollo, y pueden provocar cambios en la estructura del cerebro que perjudican los procesos de pensamiento o causan convulsiones.
¿Cómo influye la proteína huntingtina en el desarrollo del cerebro?
Ya sabemos que la proteína huntingtina es importante para la formación de un embrión, porque los embriones de ratón con bajos niveles de huntingtina tienen defectos en sus sistemas nerviosos, y los que carecen de ella por completo ni siquiera sobreviven al nacimiento. Sin embargo, no sabemos qué es lo que realmente hace la huntingtina en el embrión en desarrollo que es tan importante. El grupo de Sandrine Humbert en Francia ha estado investigando precisamente eso.
En embriones de ratón muy temprano en el desarrollo, su grupo desactivó el gen de la huntingtina en las neuronas. Aunque las neuronas maduraron bien, no desarrollaron esos dos dedos, y no migraron hacia la superficie del cerebro, por lo que la corteza terminó siendo más delgada. Muchas neuronas se quedaron atascadas en las capas más profundas del cerebro, sin llegar nunca a la corteza. Incluso las que llegaron a la corteza no tenían un aspecto normal, extendiendo menos conexiones a otras neuronas. Estos defectos no mejoraron con el tiempo y seguían presentes cuando los ratones crecieron.
La inactivación de la huntingtina en una etapa posterior, después de que las neuronas hubieran migrado, no afectó al grosor de la corteza, pero sí limitó las conexiones que establecieron las neuronas.
“Ahora tenemos una mejor idea de por qué la huntingtina es tan importante en el embrión en desarrollo, y este conocimiento podría orientarnos hacia nuevos tratamientos para la enfermedad de Huntington en el futuro”
El grupo insertó entonces el gen normal de nuevo en estas neuronas y demostró que entonces podían migrar normalmente de nuevo.
Así que ahora hemos visto aún más pruebas de lo importante que es la huntingtina para el desarrollo del cerebro, pero todavía no sabemos exactamente cómo lo hace.
¿Cómo controla exactamente la huntingtina el desarrollo del cerebro?
Se sabe que la huntingtina se junta con otra proteína llamada RAB11, que controla cómo se mueven las sustancias alrededor de la neurona. Una de esas moléculas que se transporta a los brazos en crecimiento de las neuronas migratorias es la N-cadherina, que se sabe que es importante en el desarrollo del sistema nervioso.
Cuando el grupo de Humbert inactivó la huntingtina, la N-cadherina se quedó atascada en el centro de las neuronas en desarrollo, y no fue transportada a su ubicación normal en el borde delantero de la célula migratoria. Sin embargo, cuando se les dijo a las neuronas que produjeran RAB11, la N-cadherina llegó al borde delantero. Esto significa que hemos identificado algunos de los secuaces moleculares que utiliza la huntingtina, y al reemplazarlos podemos restaurar el desarrollo normal del cerebro.
Así que, el grupo de Humbert ha empezado a desentrañar la función normal de la huntingtina en el cerebro en desarrollo. Sin embargo, las personas con la enfermedad de Huntington no carecen de huntingtina. Todavía producen la proteína, pero es una versión que daña las neuronas. Entonces, ¿cómo es esto relevante para la EH?
¿Qué pasa con la huntingtina mutante?
Como hemos escuchado antes, la desactivación de la huntingtina en embriones de ratón impide que las neuronas migren a la superficie del cerebro. Como era de esperar, la reintroducción de la huntingtina normal permite que las neuronas lleguen a su destino. Sin embargo, cuando introdujeron la huntingtina
Entonces, ¿la alteración del desarrollo cerebral causa los síntomas de la enfermedad de Huntington?
El grupo de Humbert descubrió que la inactivación de la huntingtina en las neuronas en desarrollo impide que formen la forma correcta, que alcancen la ubicación correcta en el cerebro y que formen conexiones con otras neuronas. La huntingtina mutante tuvo un efecto similar. Esto demuestra que la huntingtina tiene un papel clave en el desarrollo del cerebro, pero no lo hace sola… funciona controlando el transporte de proteínas importantes al borde delantero de las neuronas migratorias. Es importante destacar que, si se pueden reemplazar estas proteínas, se puede restablecer el desarrollo neuronal normal.
Tradicionalmente hemos considerado la enfermedad de Huntington como una condición de inicio en la edad adulta, porque es cuando suelen comenzar los síntomas. Sin embargo, a la luz de esta nueva evidencia, ¿deberíamos considerarla en cambio una enfermedad del neurodesarrollo? Ciertamente sabemos que los escáneres pueden detectar cambios sutiles en los cerebros de los portadores de la mutación una década o más antes de que comiencen los síntomas. Por otro lado, no hay mucha evidencia de que los cerebros humanos antes del inicio de la EH muestren el tipo de problemas de migración neuronal descritos aquí. Para obtener respuestas rápidas, los modelos de ratón tienden a recibir cambios extremos que nunca se ven en las personas: eliminaciones totales de proteínas o enormes mutaciones de la EH. Si algo similar está ocurriendo en los cerebros en desarrollo de los humanos con una mutación de la EH, es probable que sea mucho más sutil, pero este trabajo puede ayudarnos a encontrarlo y estudiarlo, y tal vez aprovecharlo para desarrollar nuevos fármacos para proteger contra la huntingtina mutante.
Así que, ahora tenemos una mejor idea de por qué la huntingtina es tan importante en el embrión en desarrollo, y este conocimiento podría orientarnos hacia nuevos tratamientos para la enfermedad de Huntington en el futuro. También nos proporciona información importante que nos ayudará a decidir cómo y cuándo considerar la administración de fármacos de ‘silenciamiento génico’, para garantizar que el beneficio de la desactivación de la huntingtina mutante supere cualquier riesgo de la reducción de la proteína ‘normal’.
